罗替尼拉替尼治疗NTRK融合阳性实体瘤是否有效、安全？

《柳叶刀•肿瘤》（Lancet Oncology）发表的一项汇总分析结果再次证实，NTRK融合实体肿瘤是一种独特的分子亚群肿瘤，拉罗替尼对其具有高度治疗活性并可长期使用，因此临床实践中要加强对儿童和成人实体肿瘤的NTRK融合检测，以筛选可能受益患者。

　　NTRK1、2、3基因编码的TRKA、TRKB、TRKC蛋白激酶，与各自不同的配体结合后激活，通过RAS/MAPK、PI3K/AKT、PLCγ下游途径影响细胞增殖、分化、代谢和凋亡。当NTRK基因与其他基因发生重排后，表达嵌合性癌蛋白，其特征是非配体依赖性的激活，从而导致癌症发生。目前NTRK融合的检测方法主要包括基于DNA或RNA的下一代测序、荧光原位杂交或免疫组织化学染色。2018年11月，美国FDA批准拉罗替尼（larotrectinib）上市，该药主要作用于TRKA、TRKB、TRKC激酶，用于治疗携带NTRK基因融合的成年和儿童局部晚期或转移性实体瘤。拉罗替尼的获批上市是源于研究显示，55例成人和儿童NTRK融合阳性癌症患者中，独立审查委员会评估有41例（75%）患者获得治疗反应，研究者评估有44例（80%）获得治疗反应。

　　拉罗替尼获批上市时，其中位治疗反应持续时间和无进展生存均尚未达到，最初分析的病例中肺癌、黑色素瘤、结肠癌和乳腺癌几种常见癌症类型的比例较低，药物治疗的长期安全性亦是未知。为了明确上述问题，Hong教授等对3项拉罗替尼的Ⅰ/Ⅱ期临床研究进行了汇总分析（pooled analysis），纳入的患者年龄≥1个月，患有转移性或局部进展期的非中枢神经系统原发肿瘤且NTRK融合阳性，拉罗替尼成人用量多为100mg 2次/日，儿童为100mg/m2 2次/日。

　　汇总分析的结论

　　1. 高治疗反应率和长治疗反应持续时间

　　这项汇总分析纳入的患者数量是既往报道数量（55例）的近3倍，常见瘤种比例增加（肺癌8%，结肠癌5%，黑色素瘤4%，乳腺癌3%），随访时间更长。分析结果显示，拉罗替尼对多个来源肿瘤具有很高的治疗活性，可评估患者中，高达79%的患者有客观治疗反应（研究者评估121/153例）完全缓解者24例（16%）。不论NTRK融合状态，260例接受拉罗替尼治疗的患者中，最常见的3/4级拉罗替尼相关不良事件是丙氨酸氨基转移酶升高（8/260例，3%）、贫血（6例，2%）和中性粒细胞减少（5例，2%）。最常见的拉罗替尼相关严重不良事件是丙氨酸氨基转移酶升高（2/260例，<1%），天冬氨酸转氨酶升高（2例，＜1%），恶心（2例，＜1%），没有发生与治疗相关的死亡。

　　这项研究还显示，拉罗替尼治疗反应持久，总的中位治疗反应持续时间35.2个月，中位无进展生存时间28.3个月。需要强调的是，上述治疗结果是在多数患者既往接受过治疗、肿瘤类型和肿瘤遗传学背景完全不相同的条件下获得，然而其疗效甚至优于许多具有专属靶点药物的治疗疗效，类似于第三代ALK抑制剂一线治疗非小细胞肺癌的结果。

　　2.对中枢神经系统病灶有治疗活性

　　虽然大多数携带NTRK融合的肿瘤不易发生中枢神经系统转移，但少数肿瘤如肺癌、甲状腺癌和黑色素瘤也会发生中枢神经系统转移。这项研究的数据表明，有中枢神经系统转移和无转移的患者，拉罗替尼的总体治疗疗效相似。结合既往报道过的颅内治疗反应，表明拉罗替尼对中枢神经系统疾病也具有很好的治疗活性。

　　3.长期安全性和耐受性良好

　　260例接受拉罗替尼治疗患者的安全性分析证实，拉罗替尼耐受性良好，即便是长时间治疗患者也具有良好的耐受性。因为不良事件导致药物减量的患者比例只有8%，低于最初报告的15%。此外，因为药物相关不良事件导致停药的比例仅为2%。长期随访中无新发不良事件，治疗相关不良事件并不常见，且多为1/2级。当然拉罗替尼的安全性研究还需要更长的随访，同时要着重发现有无迟发不良反应，尤其是对儿童的影响更需进一步关注。

　　4.耐药

　　关于拉罗替尼的耐药性，既往报道导致原发性耐药的可能机制包括NTRK3 G623R突变、虽有NTRK分子融合但并不表达致病蛋白以及检测假阳性。拉罗替尼继发耐药的机制包括NTRK激酶域突变或旁路通道激活。现有临床数据表明，特定的靶向耐药机制可被下一代NTRK抑制剂克服，如selitrectinib和repotrectinib.如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：拉罗替尼/拉克替尼治疗NTRK基因融合晚期实体瘤的有效性或安全性如何？

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