laris联合方案能显著改善慢性淋巴细胞白血病预后？

　　艾代拉里斯Idelalisib/Zydelig是2014年7月23日由FDA批准的血癌新药，之后于2014年9月18日获得EMA批准上市，该药是首个(first-in-class)口服选择性磷脂酰肌醇3激酶δ(PI3Kδ)抑制剂。艾代拉里斯被批准与美罗华单抗(Rituximab/rituxan)联合治疗复发性慢性淋巴细胞白血病(CLL)、单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。FDA对后两个适应症是采用加速批准。Zydelig为口服片剂，每片含100mg或150mg艾代拉里斯，推荐剂量为每次150mg，每日2次。

　　PI3K-δ在淋巴细胞中较为特异的表达，PI3K-δ信号通路在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中异常活化，这使其成为治疗CLL的一个重要靶点。艾代拉里斯Idelalisib是一代的PI3K-δ抑制剂，目前已被批准联合美罗华（CD20单抗）治疗不能耐受化疗的CLL。苯达莫司汀联合美罗华（BR方案）是复发难治CLL的标准治疗之一。如何在此基础上通过联合其他新的药物提高治疗效果是目前亟待解决的问题之一。来自美国斯隆-凯特琳癌症中心的Zelenetz等人开展了一项国际多中心的双盲随机对照研究以评估艾代拉里斯治疗难治复发CLL的安全性及有效性。

　　本研究入组标准为：在接受末次治疗后36个月内进展的CLL，需具有淋巴结肿大（CT或者MRI检查判断）以及治疗指征。所有患者接受最多6个疗程的苯达莫司汀加美罗华（苯达莫司汀70mg/m2d1d2，28天一个疗程；美罗华375mg/m2d1第1疗程，500mg/m2d1第2-6疗程），除此之外所有患者按1:1比例随机接受每天两次的艾代拉里斯（150mg）或者安慰剂治疗直到疾病进展或出现难以耐受的毒性反应。随机过程根据危险因素（IGHV，del（17p）或TP53突变）以及难治或复发的疾病性质进行分层。本研究的主要治疗终点为无进展生存（PFS）。

　　在2012年6月至2014年8月之间，本研究共纳入了416难治复发CLL，其中207例患者接受艾代拉里斯idelalisib治疗，209例患者接受安慰剂治疗。中位随访时间为14个月（IQR：7-18），idelalisib的中位PFS为20.8月（95%CI16.6-26.4）显著优于安慰剂组的11.1月（8.9-11.1）（危险比（HR）0.33，95%CI0.25–0.44;p<0.0001）。除此之外，idelalisib还能够显著改善患者的综总生存（OS）（HR0.62，95%CI0.42-0.92；p=0.031）。亚组分析显示，不管是P53异常的CLL（HR0.47，95%CI0.31-0.72；p<0.0001）或是P53正常的CLL（HR0.27，95%CI0.18-0.39；p<0.0001），idelalisib都可以使患者的PFS获益。

　　安全性方面，在艾代拉里斯idelalisib组，最常见的3级以上毒性反应为中性粒细胞减少（124[60%]）以及中性粒细胞减少伴发热（48[23%]），在安慰剂组中最常见的3级以上毒性反应为中性粒细胞减少（99[47%]）和血小板减少（27[13%]）。艾代拉里斯Idelalisib组出现3级以上的感染的频率为39%，较安慰剂组（25%）显著提高。Idelalisib组内中性粒细胞减少伴发热，肺炎等严重的不良反应发生率（140[68%]）显著高于安慰剂组（92[44%]）。治疗相关死亡方面，艾代拉里斯Idelalisib组共出现23例（11%）治疗相关死亡（6例死于感染），而安慰剂组出现15例（7%）治疗相关死亡（3例死于感染）。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：艾代拉里斯(ZYDELIG/IDELALISIB)治疗慢性淋巴细胞白血病的研究数据

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