VENETOCLAX联合利妥昔单抗治疗复发性难治性滤泡性淋巴瘤效果如何？

　　CD20单抗联合化疗是滤泡淋巴瘤（follicular lymphoma,FL）的代表性治疗方案。与单纯化疗相比，CD20单抗联合化疗提高了缓解率、无进展生存期（progression-free survival,PFS）和总生存期。然而，多数患者反复复发，对治疗的耐药性逐渐增加。使用靶向药物，如BCL-2抑制剂，可作为化学增敏剂，增强抗肿瘤治疗的疗效。

　　维奈克拉（Venetoclax,维奈托克）是一种高度选择性的、强效的口服BCL-2抑制剂，在全球范围内已获批多种适应证。在欧洲，维奈托克单药或联合利妥昔单抗（Rituximab,R）可用于治疗既往接受≥1种药物治疗的慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocyticleukemia,CLL）患者。在美国，维奈托克批准用于治疗成人CLL或小淋巴细胞淋巴瘤，以及联合去甲基化药物或阿糖胞苷治疗既往未接受治疗的、不适合强化化疗的急性髓系白血病患者。CLL和非霍奇金淋巴瘤的临床前数据表明，与R单药治疗或与单纯化疗相比，维奈托克+R或维奈托克+苯达莫司汀（Bendamustine,B）和R（BR）可以提高疗效。早期临床数据也支持维奈托克单药或联合BR治疗FL的安全性和有效性。本研究（CONTRALTO；NCT02187861）评估了维奈托克+R和维奈托克+BR vs单纯BR方案治疗复发或难治性FL患者的疗效。

　　这项开放标签的2期研究（CONTRALTO）评估了复发/难治性滤泡淋巴瘤中BCL-2抑制剂维奈克拉（Venetoclax,维奈托克）联合利妥昔单抗（Rituximab,R）、维奈托克联合苯达莫司汀（Bendamustine,B）和R，对比单独使用B+R（BR）的安全性和有效性。无化疗组（A组；维奈托克+R）患者在第1周期的第1、8、15和22天和第4、6、8、10和12周期的第1天接受维奈托克 800 mg/天+R375 mg/m2治疗。经过600mg 维奈托克的安全剂量导入后，含化疗方案组的患者被随机分为维奈托克+BR组（B组；为期1年的维奈托克 800 mg/天治疗+6个周期的BR方案治疗[第1天和第2天B 90 mg/m2和第1天R 375mg/m2]）或6个周期的BR组（C组）。总共分析了163例患者（包括安全导入组的9例，A、B、C组分别有52例、51例和51例）。完全代谢/完全缓解率为17%（A组）、75%（B组）和69%（C组）。

　　在B组中，只有61%的患者接受≥90%的计划B剂量，而在C组中这一比例为96%。和C组相比，B组患者因更频繁的血液毒性而导致更多的剂量减少/治疗终止事件。A、B和C组中3/4级不良事件的发生率分别为51.9%、93.9%和60.0%。与C组相比，维奈托克+BR方案药物毒性大，BR剂量强度低，但疗效相似。优化剂量和疗程以维持BR剂量强度可能会提高维奈托克+BR方案的疗效和耐受性，而维奈托克+R方案的数据也值得进一步研究。患者入组条件为：年龄≥18岁，组织学证实为FL（1−3a级），凝血功能、肾功能和肝功能正常，且既往接受过≥1种药物的FL治疗。接受化疗的患者中，既往接受B治疗的患者（如果接受过），治疗缓解时间需>1年。对上一线治疗不应性的定义为：末次治疗6个月内出现疾病进展（progressive disease,PD）或者未报告PD但对治疗无反应。R耐药的定义为：在接受含有R的药物治疗6个月内无缓解或出现疾病进展。试验的排除标准包括原发中枢神经系统淋巴瘤、28天内接种活疫苗和开始研究治疗的28天内接受过化疗。

　　我们的数据表明，有必要进行进一步的研究来确认FL患者在免疫化疗方案或单克隆抗体中联合维奈托克的临床效果。特别是需要对维奈托克的剂量和疗程进行优化，或是在特定人群中使用非连续给药方案。目前有多项研究正在探索在FL患者中维奈托克的不同联合用药方案（NCT02956382、NCT03113422、NCT03135262、NCT02611323和NCT02877550），分别在一线和复发/难治性情况下对连续和非连续方案进行评估。值得注意的是，一项2期研究正在探索非连续的维奈托克（诱导治疗）联合奥妥珠单抗+B的治疗方案，用于既往未接受治疗的高肿瘤负荷FL患者（NCT03113422）。这项研究的结果将有助于阐明如何在含B的方案中更好地加入维奈托克，以最大限度地提高疗效。对于非难治性的FL患者，特别是在不能耐受化疗的早期或虚弱人群中，维奈托克+R作为无化疗方案的潜力也值得进一步探索。此外，进一步研究FL中维奈托克疗效的预测指标也是有必要的。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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