纳武利尤单抗PD-1免疫抑制剂,首个PD-1抗体药物被批准上市了吗？

据6月18日报道，国家医药产品管理局近日批准了尼沃玛布注射液的进口注册申请。这是国内首个以PD-1为靶点获批注册的单克隆抗体药物，对解决我国癌症患者临床用药的可及性具有积极意义。据报道，该药物用于治疗患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者，这些患者表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性，间变性淋巴制造酶(ALK)阴性，并且之前接受过含铂化疗。该药是百时美施贵宝公司开发的抗PD-1受体的全人源化单克隆抗体。它可以阻断T淋巴细胞的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，缓解肿瘤细胞的免疫抑制，使免疫细胞再次发挥抗肿瘤细胞的作用杀死肿瘤细胞。来源：科技日报

晚期肺癌最好的治疗方法是什么？

近日，在2019年欧洲肿瘤学会(ESMO)年会上报道的一项新的临床试验数据显示，与化疗相比，两种免疫治疗药物的一线联合应用可以提高晚期非小细胞肺癌患者的整体生存率。目前，晚期肺癌的系统治疗主要包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。一线治疗的选择对患者的预后和生活质量至关重要。化疗的毒副作用给一些患者带来很大的痛苦。因此，专家们一直在寻找化疗的理想替代方案。CheckMate-227是一项全球3期临床试验。这项研究包括2000多名未经治疗的晚期或复发性非小细胞肺癌患者，EGFR和ALK阴性。数据显示，尼沃玛布(Opdivo)和低剂量伊匹利单抗(Yervoy)的联合治疗可作为晚期非小细胞肺癌患者新的一线无化疗选择。Nivolumab是一种PD-1抑制剂，imazumab是一种CTLA-4抑制剂。它们是两种不同但互补的免疫斑点抑制剂。瑞士洛桑瓦杜瓦大学中心医院的Solange Peters教授说：“CheckMate-227首次表明，与化疗相比，Nivolumab和imazumab的联合治疗可以延长非小细胞肺癌患者的生存期。有许多一线治疗这些患者，包括PD-1联合化疗或PD-L1单独治疗。现在，他们有了去化疗的新选择，那就是Nivolumab加ipilimumab。”“现在的关键是开发一种方法，为每个患者匹配最佳的一线治疗方案。我们需要耐心等待一段时间，看看哪种治疗方法能真正提高长期生存率。五年存活期会告诉我们答案。第二步的关键是比较各方案的毒性。腹泻、皮疹和疲劳是最常见的不良反应。我们使用小剂量的ipilimumab(每6周1mg)，使患者耐受性更强，停药率更低，治疗相关的毒性和死亡更少。所以这是一种高度可控的治疗方法。”彼得斯教授补充道。意大利米兰国家癌症研究所的Marina Chiara Garassino博士说：“这些数据表明，除了化疗加免疫治疗(不考虑PD-L1表达)和免疫治疗单药(PD-L150%)外，我们对转移性非小细胞肺癌的一线治疗有了新的选择。”然而，她提醒我们在实践中要知道哪种疗法对每个病人最好。这需要更多关于生物标志物的信息，以实现个性化治疗。本研究的第一部分旨在评估与化疗相比，尼沃玛联合低剂量伊匹利单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效。在第一部分中，将PD-L1表达超过1%的患者(n=1189)随机分为三组：Nivolumab加低剂量ipilimumab、Nivolumab和基于组织学的化疗。将PD-L1表达低于1%的患者随机分为Nivolumab加小剂量ipilimumab、Nivolumab联合化疗或化疗组。与化疗相比，Nivolumab联合ipilimumab的总生存期显著延长：PD-L11%患者的中位总生存期为17.9个月，而化疗组为14.9个月。无进展生存率、客观缓解率和缓解时间均高于化疗。与化疗相比，PD-L11%患者的总体生存率也有明显提高。在所有患者中，3-4级治疗相关不良事件的发生率在Nivolumab加低剂量ipilimumab组为33%，Nivolumab组为19%，化疗组为36%。然而，这个实验有一些局限性。在试验之初，化疗联合免疫治疗和免疫治疗单药治疗尚未被批准用于非小细胞肺癌的一线治疗，因此实验组没有与这两种目前的标准治疗进行比较。

国产和进口PD1有区别吗？

Terezumab Baizean是国内唯一一种疗效与进口药物相当的pd1药物，在某些癌症类型上甚至超过进口药物。与同类PD-1抑制剂如Nivolumab、pabrizumab相比，Fab片段与PD-1的结合面与PD-1/L1的结合面重叠，可更大程度阻断PD-1与PD-L1的结合。与帕布珠单抗和Nivolumab相比，帕布珠单抗对PD-1的亲和力提高约40-50倍，解离速率较慢，减慢约50-100倍。因此，它起到了更持久的阻断作用。在中国复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者接受至少二线单药全身化疗的II期研究中，百泽安的ORR为87.1%，完全缓解(CR)率高达62.9%。Nivolumab、pabrizumab、kareli zumab和cindilizumab的CR率分别为21%、27.6%、28.0%和34%。可以看出，与其他PD-1抑制剂相比(非头对头比较)，百泽安的CR率可谓是大龙头，效益尤为显著。晚期肺鳞癌一线治疗中，帕博利珠单抗联合化疗组的ORR为62.6%(随访14.3个月，全局组)。与帕布珠单抗相比，百泽安的ORR更高，效益更好。NPC患者的奥尔和DCR分别为50%和88%，25%和75%。

OPDIVO navuzumab有副作用吗？

首先，所有的药物都会被胃消化吸收，然后分解成对人体有用的各种化学键、酶和微量元素，所以所有的药物都会对胃产生一定的副作用

，这就是人们常说的“是药三分毒”了；

其次，纳武单抗是一种PD-1抑制剂，它主要的作用是阻断病毒细胞与正常人体细胞的T“接口”，从而让人体免疫系统识别出癌细胞来，在这个过程中，纳武单抗是要对所有正常细胞都来一次尝试对接T“接口”，所以还是会有一定的副作用；

最终因为上述两点，OPDIVO纳武单抗会产生最严重的副作用是肚子痛、消化不良、胃酸胃痛，比较轻微的副作用是头晕、头痛、乏力等，再轻微一点的，只有极少人会出现如皮肤类的皮疹、骚痒等副作用。

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国内和国外PD-1抑制剂已经批准的适应症分别有哪些？

年，全球最热门的两款PD-1抑制剂纳武利尤单抗（商品名欧狄沃，俗称O药）和帕博利珠单抗（商品名可瑞达，俗称K药）已在国内上市，越来越多的临床医生开始接触到这类新型的免疫治疗药物。由于免疫检查点抑制剂与传统抗癌药物有很大不同，因此也给临床医生带了新的挑战，即免疫治疗的毒性问题。据欧洲临床肿瘤协会(ESMO)发表的《免疫治疗的毒性管理：ESMO 诊断、治疗及随访临床实践指南》显示，免疫治疗的相关毒性主要分为：免疫相关皮肤毒性、内分泌疾病、肝脏毒性、胃肠道毒性、肺炎以及罕见的免疫相关毒性(神经系统毒性、心脏毒性、风湿免疫毒性、肾毒性、眼毒性)等。年9月，美国范德堡大学医学中心等多家研究中心的研究人员，在顶级肿瘤医学期刊JAMA Oncology上发表了最大的一项免疫检查点抑制剂致死性副作用的评估性研究。这项研究所涉及的免疫检查点抑制剂包括：纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿特珠单抗（Atezolizumab，商品名Tecentriq）、德瓦鲁单抗（Durvalumab，商品名Imfinzi）、阿维鲁单抗（Avelumab，商品名Bavencio）、伊匹单抗（Ipilimumab，商品名Yervoy）、Tremelimumab。临床试验时间跨度长达15年（年-年），涉及多达750种致死性免疫相关不良事件。研究人员在审查了全球药物不良反应数据库（Vigilyze-Vigibase）后，从万例病例报告中筛选出9例免疫检查点抑制剂相关病例，其中613例患者发生了致死性免疫相关不良反应。从过去五年的统计数据来看（-），免疫性肠炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎四大因素导致的死亡人数最多，是最主要的致死性副作用。近日，范德堡-英格拉姆癌症中心的研究人员在《自然医学》杂志上发表了最新研究，记录了免疫检查点抑制剂可能产生的另一种罕见但很严重的毒副反应——脑炎。这是第一份针对免疫检查点抑制剂相关神经毒性的分子分析报告，是第一个将病毒感染与免疫治疗药物的不良事件联系起来的证据。一名接受免疫治疗的癌症患者发生脑炎，并在治疗18个月后死亡。研究人员对该并发症的发生原因展开调查。他们对其进行了分子病理分析，并挖掘数据以确定类似事件的发生率。他们发现，这名患者受感染的组织中存在已知的对EB病毒有反应的T细胞。此外，研究人员还注意到一种非常普遍但没有特征的T细胞群，它与EB病毒特异性T细胞相似。他们还进行了一项数据审查，在四个大型学术医疗中心的名接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，发现了22例脑膜脑炎病例，但尚不清楚这些病例是否与这种常见病毒有关。“这绝不是耸人听闻，”范德堡-英格拉姆癌症中心助理教授贾斯汀·巴尔科（Justin Balko）博士说，“这类并发症非常罕见，但其严重性不容忽视，因为免疫检查点抑制剂正逐渐普及。我们用它治疗的病人越多，受毒副作用影响的病人的绝对数量也越多。”研究人员正试图找出引发这些免疫检查点抑制剂的不良反应的原因，并寻找可能识别易感患者的生物标志物。研究人员还从患者免疫反应中发现了一些意想不到的现象：与典型的“杀手”细胞——CD8阳性T细胞相比，CD4阳性T细胞具有更多“杀手”特征，而以往通常认为CD4阳性T细胞在免疫反应中主要发挥辅助作用。CD4阳性T细胞不仅在毒性方面可以发挥重要作用，而且在抗癌反应方面也一样。CD4阳性T细胞与免疫相关不良事件的作用值得进一步研究。

膀胱癌能治好吗？

膀胱癌是世界第十常见癌症。根据世界癌症研究基金的数据，2018年膀胱癌新增病例达55万例。65%的病例发生在发达国家；男性发病率高于女性；且与吸烟密切相关(70%至75%的病例)；高发年龄段处于65岁至70岁之间。膀胱癌的五年生存率高达77%，这意味着每10个膀胱癌患者中便有7人在5年之后仍存活。但这仅仅是一个估算，每个人情况都不同。影响生存率的因素包括年龄、整体健康状况、癌症发现的早晚以及治疗的效果等。膀胱癌如果早期发现和诊治，通常可以成功治疗。而晚期膀胱癌的治疗，在这几年也发生了巨大的变化。对于那些在含铂化疗期间或之后有疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，2018年美国FDA新批准了5个免疫检查点抑制剂，包括阿特珠单抗（Tecentriq）、纳武利尤单抗（Opdivo）、帕博立珠单抗（Keytruda）、Avelumab（Bavencio）、Durvalumab（Imfinzi）。免疫疗法的出现，让晚期膀胱癌患者显著延长了生存期。不仅如此，最近，美国德尔马医院医学研究所(IMIM)分子癌症小组的研究人员和德尔马医院的医生还证明了一种新的药物——TAK228，能有效治疗对现有疗法无效的转移性膀胱癌，并且当与其他治疗方法联合使用时，效果甚至更好。新研究：挖掘新药的潜在实力由武田制药公司研发的TAK228是一种mTORC1/2蛋白抑制剂，原理是抑制肿瘤中常见的mTORC1/2蛋白。这种蛋白质在肿瘤的发生和扩散中起着关键作用。目前，相关临床试验正在进行中。初步结果显示，7名对现有疗法无效的转移性膀胱癌患者中，有4名患者对TAK228产生应答。在这些患者中，肿瘤生长明显放缓，避免了癌症进展。与此同时，研究人员确定，TAK228对具有特定基因特征的肿瘤更有效，这意味着某些基因突变可以作为潜在治疗靶点。IMIM主任Joaquim Bellmunt博士指出，TAK228新的作用机制值得期待。这是一种独特的精准疗法，能够攻击肿瘤中发现的特定基因改变。目前在美国，只有一种膀胱癌分子靶向药物获批——2019年4月12日FDA加速批准了Erdafitinib（Balversa）用于治疗成年患者局部晚期和转移性膀胱癌。这是首个针对转移性膀胱癌患者FGFR基因改变的个性化治疗药物。而TAK228有望成为第二个膀胱癌靶向药物。想了解更多膀胱癌新疗法及相关临床试验信息，欢迎后台留言或致电好医友（400-060-9693）。

PD-1抑制剂免疫治疗多久能见效？如果起效，还要继续用多久？

肿瘤免疫治疗与传统治疗的作用机制是不同的。传统的治疗比如化疗，它的治疗是直接用于肿瘤细胞本身，而肿瘤免疫治疗是作用于自身的免疫系统免疫细胞的活化、增殖从而启动肿瘤细胞的免疫这个过程需要数周时间，因此相对于传统的治疗方法PD-1抑制剂免疫治疗的起效时间一般在2个月到3个月左右。现阶段，国内外的手册推荐：末期患者，一旦PD-1抗体起效，使用时间是两年；而根治性治疗（如开刀、同步放疗化疗等）之后，PD-1抗体用作巩固治疗/辅助治疗的患者，使用时间是一年。国际肿瘤学权威杂志《Clinical Cancer Research》发表了法国Aurélien Marabelle教授主持的一项262位患者的大型回顾性研究成果提示：接受PD-1/PD-L1抗体治疗的病友，如果疗效达到完全缓解，也就是肿瘤完全消失了，或许可以考虑提前停药，定期复查；如果疗效达到了部分缓解，也就是肿瘤仅仅是缩小，那么还是慎重考虑停药。

PD-1纳武单抗国内上市没? PD-1香港多少钱多少? 钠武单抗说明书给下好吗?

PD-1国内已上市, 香港价钱可以问一下香港八达药务octopus pharma。PD-1纳武单抗可谓是神药, 透过免疫疗法治疗黑色素瘤，肺癌，肾癌，血癌, 头颈部癌症, 膀胱癌, 肠癌, 肝癌 & 霍奇金淋巴癌。治疗晚期黑色素瘤, 可以单独使用纳武单抗或与易普利姆玛YERVOY联合使用。希望帮到你。

欧狄沃是什么

PD-1抑制剂欧狄沃，即纳武利尤单抗注射液，中国首个免疫肿瘤药物。适用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞癌（SCCHN）患者。

PD-1这种新药在哪里能买到？

.这 个 药 是 免 疫 抑 制 剂 。杭 州 五 舟 就 可 以 买 到 ，有 正 规 医 院开 具 的 正 规 处 方， 还 有 专 业 的 医 疗人 员 送 货 上 门 进 行 用 药 指 导 。?杭 州 五 舟 t e l：（ 4 0 0 —— 1 5 0—— 8 0 8 9 ）......................................................................................................................................................这首绝句，字面上明白如话，但对它的主旨，历来注家颇多异议。有人认为它只是赞美乐曲，并无弦外之音；而杨慎《升庵诗话》却说：“花卿在蜀颇僭用天子礼乐，子美作此讥之，而意在言外，最得诗人之旨。”沈德潜《说诗晬语》也说：“诗贵牵意，有言在此而意在彼者，杜少陵刺花敬定之僭窃，则想新曲于天上。”杨、沈之说是较为可取的。在中国封建社会里，礼仪制度极为严格，即使音乐，亦有异常分明的等级界限。据《旧唐书》载，唐朝建立后，高祖李渊即命太常少卿祖孝孙考订大唐雅乐，“皇帝临轩，奏太和；王公出入，奏舒和；皇太子轩悬出入，奏承和；……”这些条分缕析的乐制都是当朝的成规定法，稍有违背，即是紊乱纲常，大逆不道。花卿，名敬定，是成都尹崔光远的部将，曾因平叛立过功。但他居功自傲，骄恣不法，放纵士卒大掠东蜀；又目无朝廷，僭用天子音乐。杜甫赠诗予以委婉的讽刺。耐人寻味的是，作者并没有对花卿明言指摘，而是采取了一语双关的巧妙手法。字面上看，这俨然是一首十分出色的乐曲赞美诗。你看：“锦城丝管日纷纷”，锦城，即成都；丝管，指弦乐器和管乐器；纷纷，本意是既多而乱的样子，通常是用来形容那些看得见、摸得着的具体事物的，这里却用来比状看不见、摸不着的抽象的乐曲，这就从人的听觉和视觉的通感上，化无形为有形，极其准确、形象地描绘出弦管那种轻悠、柔靡，杂错而又和谐的音乐效果。“半入江风半入云”也是采用同样的写法：那悠扬动听的乐曲，从花卿家的宴席上飞出，随风荡漾在锦江上，冉冉飘入蓝天白云间。这两句诗，使我们真切地感受到了乐曲的那种“行云流水”般的美妙。两个“半”字空灵活脱，给全诗增添了不少的情趣。乐曲如此之美，作者禁不住慨叹说：“此曲只应天上有，人间能得几回闻。”天上的仙乐，人间当然难得一闻，难得闻而竟闻，愈见其妙得出奇了。全诗四句，前两句对乐曲作具体形象的描绘，是实写；后两句以天上的仙乐相夸，是遐想。因实而虚，虚实相生，将乐曲的美妙赞誉到了极度。然而这仅仅是字面上的意思，其弦外之音是意味深长的。这可以从“天上”和“人间”两词看出端倪。“天上”者，天子所居皇宫也；“人间”者，皇宫之外也。这是封建社会极常用的双关语。说乐曲属于“天上”，且加“只应”一词限定，既然是“只应天上有”，那么，“人间”当然就不应“得闻”。不应“得闻”而竟然“得闻“，不仅“几回闻”，而且“日纷纷”，于是乎，作者的讽刺之旨就从这种矛盾的对立中，既含蓄婉转又确切有力地显现出来了。宋人张天觉曾论诗文的讽刺云：“讽刺则不可怒张，怒张则筋骨露矣。”（《诗人玉屑》卷九引）杜甫这首诗柔中有刚，棉里藏针，寓讽于谀，意在言外，忠言而不逆耳，可谓作得恰到好处。正如杨伦所评：“似谀似讽，所谓言之者无罪，闻之者足戒也。此等绝句，何减龙标（王昌龄）、供奉（李白）。”（《杜诗镜铨》）单复编在上元二年成都诗内。旧注：公有《戏作花卿歌》，此花卿即惊定也。【朱注】唐曲《水调歌》后六叠入破第二，即此诗，见郭茂倩《乐府诗集》。锦城丝管日纷纷①，半入江风半入云②。此曲只应天上有③，人间能得几回闻④？（江风，言音之清。入云，言声之高。天上，形容歌舞之妙。《杜臆》：胡元瑞因李群玉有赠歌妓相同，因以花卿为歌妓。窃谓此诗非歌妓所能当，其为花惊定无疑。其人恃功骄恣，故语含讥刺。能得几回闻，言其必不能久也。）。①汉灵帝歌：“清丝流管歌玉凫。”曹植诗：“齐讴楚舞纷纷。”②梁元帝诗：“江风当夏清。”曹植《七启》：“长裾随风、悲歌入云。”③古诗：“谁能为此曲。”《宣室志》：玄宗梦仙子十辈御云而下，列于庭，各执乐器而奏之，其度曲清越，殆非人世也。及乐阕，有一仙子前曰：“此神仙紫云之曲也。”乐府《陇西行》：“天上何所有。”④《列子》：“耳目所观听，皆非人间之有。”焦竑曰：花卿恃功骄恣，杜公讥之，而含蓄不露，有风人言之无罪，闻者足戒之旨。公之绝句百余首，此为之冠。杨慎曰：花卿在蜀，颇用天子礼乐，子美作此讽之，而意在言外，最得诗人之旨。当时锦城妓女，独以此诗入歌，亦有见哉。此诗，风华流丽，顿挫抑扬，虽太白、少伯，无以过之。其首句点题，而下作承转，乃绝句正法也。李白《苏台览古》云：“旧苑荒台杨柳新，菱歌清唱不胜春。只今唯有西江月，曾照吴王宫里人。”亦首句点题也。有在次句点题者，如杜常《华清宫》云：“行尽江南数十程，晓风残月入华清。朝元阁上西风急，都入长杨作雨声。”是也。有在三句点题者，如储光羲《寄孙山人》云：“新林二月孤舟还，水满清江花满山。借问故园隐君子，时时来往住人间。”是也。有在四句点题者，如韩愈《楚昭王庙》云：”丘坟满目衣冠尽，城阙连云草树荒。犹有国人怀旧德，一间茅屋祭昭王。”是也。有一句二句点题者，如李白《秋下荆门》云：“霜落荆门江树空，布帆无恙挂秋风。此行不为鲈鱼鲙，自爱名山入剡中。”是也。有一句三句点题者，如李白《与史钦听黄鹤楼吹笛》云：“一为迁客去长沙，西望长安不见家。黄鹤楼中吹玉笛，江城五月落梅花。”是也。有一句四句点题者，如皇甫冉《送魏十六还苏州》云：“秋夜沉沉此送君，阴虫切切不堪闻。归舟明日毗陵道，回首姑苏是白云。”是也。有二句三句点题者，如常建《三日寻李九庄》云：“雨歇杨林东渡头，永和三日荡轻舟。故人家在桃花岸，直到门前溪水流。”是也。有二句四句点题者，如孟浩然《济江问舟子》云：“潮落江平未有风，轻舟共济与君同。时时引领望天末，何处青山是越中。”是也。有三句四句点题者，如王维《送元二使安西》云：“渭城朝雨浥轻尘，客会青青柳色新。劝君更尽一杯酒，西出阳关无故人。”是也。又有两扇立格，对起分承者，如少陵《存殁口号》云：“席谦不见近弹棋，毕曜仍传旧小诗。玉局他年无限事，白杨今日几人悲。”是也。?本诗作于至德二年（756）春天。在这前一年诗人去灵武投奔肃宗的途中，被安禄山的叛兵俘虏带到了长安，后来逃出。诗中所写的就是当时在长安所见到的荒凉情景，回想起从前的盛况，悲愤之情贯穿全篇。唐肃宗至德元年（756）秋天，杜甫离开鄜州去投奔刚即位的唐肃宗，不巧，被安史叛军抓获，带到沦陷了的长安。旧地重来，触景伤怀，诗人的内心是十分痛苦的。第二年春天，诗人沿长安城东南的曲江行走，感慨万千，哀恸欲绝，《哀江头》就是当时心情的真实记录。前四句是第一部分，写长安沦陷后的曲江景象。曲江原是长安有名的游览胜地，经过开元年间疏凿修建，亭台楼阁参差，奇花异卉争芳，一到春天，彩幄翠帱，匝于堤岸，鲜车健马，比肩击毂，真是说不尽的烟柳繁华、富贵风流。但这已经成为历史了，往日的繁华象梦一样过去了。现在呢，“少陵野老吞声哭，春日潜行曲江曲”。一个泣咽声堵的老人，偷偷行走在曲江的角落里，这就是曲江今日的“游人”！第一句有几层意思：行人少，一层；行人哭，二层；哭又不敢大放悲声，只能吞声而哭，三层。第二句既交代时间、地点，又写出诗人情态：在春日游览胜地不敢公然行走，却要“潜行”，而且是在冷僻无人的角落里潜行，这是何等的不幸！重复用一个“曲”字，给人一种纡曲难伸、愁肠百结的感觉。两句诗，写出了曲江的萧条和气氛的恐怖，写出了诗人忧思惶恐、压抑沉痛的心理，含蕴无穷，不愧是文章圣手！“江头宫殿锁千门，细柳新蒲为谁绿？”写诗人曲江所见。“千门”，极言宫殿之多，说明昔日的繁华。而着一“锁”字，便把昔日的繁华与今日的萧条冷落并摆在一起，巧妙地构成了今昔对比，看似信手拈来，却极见匠心。“细柳新蒲”，景物是很美的。岸上是依依袅袅的柳丝，水中是抽芽返青的新蒲。“为谁绿”三字陡然一转，以乐景反衬哀恸，一是说江山换了主人，二是说没有游人，无限伤心，无限凄凉，大有使人肝肠寸断的笔力。“忆昔霓旌下南苑”至“一笑正坠双飞翼”是第二部分，回忆安史之乱以前春到曲江的繁华景象。这里用“忆昔”二字一转，引出了一节极繁华热闹的文字。“忆昔霓旌下南苑，苑中万物生颜色”，先总写一笔。南苑即曲江之南的芙蓉苑。唐玄宗开元二十年（732），自大明宫筑复道夹城，直抵曲江芙蓉苑。玄宗和后妃公主经常通过夹城去曲江游赏。“苑中万物生颜色”一句，写出御驾游苑的豪华奢侈，明珠宝器映照得花木生辉。然后具体描写唐明皇与杨贵妃游苑的情景。“同辇随君”，事出《汉书·外戚传》。汉成帝游于后宫，曾想与班婕妤同辇载。班婕妤拒绝说：“观古图画，圣贤之君，皆有名臣在侧，三代末主，乃有嬖女。今欲同辇，得无近似之乎？”汉成帝想做而没有做的事，唐明皇做出来了；被班婕妤拒绝了的事，杨贵妃正干得自鸣得意。这就清楚地说明，唐玄宗不是“贤君”，而是“末主”。笔墨之外，有深意存焉。下面又通过写“才人”来写杨贵妃。“才人”是宫中的女官，她们戎装侍卫，身骑以黄金为嚼口笼头的白马，射猎禽兽。侍从豪华如此，那“昭阳殿里第一人”的妃子、那拥有大唐江山的帝王该是何等景象啊！才人们仰射高空，正好射中比翼双飞的鸟。可惜，这精湛的技艺不是去用来维护天下的太平和国家的统一，却仅仅是为了博得杨贵妃的粲然“一笑”。这些帝王后妃们哪里想得到，这种放纵的生活，却正是他们亲手种下的祸乱根苗！“明眸皓齿今何在”以下八句是第三部分，写诗人在曲江头产生的感慨。分为两层。第一层（“明眸皓齿今何在”至“去住彼此无消息”）直承第二部分，感叹唐玄宗和杨贵妃的悲剧。“明眸皓齿”照应“一笑正坠双飞翼”的“笑”字，把杨贵妃“笑”时的情态补足，生动而自然。“今何在”三字照应第一部分“细柳新蒲为谁绿”一句，把“为谁”二字说得更具体，感情极为沉痛。“血污游魂”点出了杨贵妃遭变横死。长安失陷，身为游魂亦“归不得”，他们自作自受，结局何等凄惨！杨贵妃埋葬在渭水之滨的马嵬，唐玄宗却经由剑阁深入山路崎岖的蜀道，死生异路，彼此音容渺茫。昔日芙蓉苑里仰射比翼鸟，今日马嵬坡前生死两离分，诗人运用这鲜明而又巧妙的对照，指出了他们佚乐无度与大祸临头的因果关系，写得惊心动魄。第二层（“人生有情泪沾臆”至“欲往城南望城北”）总括全篇，写诗人对世事沧桑变化的感慨。前两句是说，人是有感情的，触景伤怀，泪洒胸襟；大自然是无情的，它不随人世的变化而变化，花自开谢水自流，永无尽期。这是以无情反衬有情，而更见情深。最后两句，用行为动作描写来体现他感慨的深沉和思绪的迷惘烦乱。“黄昏胡骑尘满城”一句，把高压恐怖的气氛推向顶点，使开头的“吞声哭”、“潜行”有了着落。黄昏来临，为防备人民的反抗，叛军纷纷出动，以致尘土飞扬，笼罩了整个长安城。本来就忧愤交迫的诗人，这时就更加心如火焚，他想回到长安城南的住处，却反而走向了城北。心烦意乱竟到了不辨南北的程度，充分而形象地揭示诗人内心的巨大哀恸。在这首诗里，诗人流露的感情是深沉的，也是复杂的。当他表达出真诚的爱国激情的时候，也流露出对蒙难君王的伤悼之情。这是李唐盛世的挽歌，也是国势衰微的悲歌。全篇表现的，是对国破家亡的深哀巨恸。“哀”字是这首诗的核心。开篇第一句“少陵野老吞声哭”，就创造出了强烈的艺术氛围，后面写春日潜行是哀，睹物伤怀还是哀，最后，不辨南北更是极度哀伤的表现。“哀”字笼罩全篇，沉郁顿挫，意境深邈。诗的结构，从时间上说，是从眼前翻到回忆，又从回忆回到现实。从感情上说，首先写哀，触类伤情，无事不哀；哀极而乐，回忆李、杨极度佚乐的腐朽生活；又乐极生悲，把亡国的哀恸推向高潮。这不仅写出“乐”与“哀”的因果关系，也造成了强烈的对比效果，以乐衬哀，今昔对照，更好地突出诗人难以抑止的哀愁，造成结构上的波折跌宕，纡曲有致。文笔则发敛抑扬，极开阖变化之妙，“其词气如百金战马，注坡蓦涧，如履平地，得诗人之遗法”（见魏庆之《诗人玉屑》卷十四）。　　【鹤注】此至德二载春日，公陷贼中作。长安朱雀街东，有流水屈曲，谓之曲江。此地在秦为宜春苑，在汉为乐游园。开元疏凿，遂为胜境，其南有紫云楼、笑蓉苑，其西有杏园、慈恩寺。江侧菰蒲葱翠，柳阴四合，碧波红蕖，依映可爱。黄生曰：诗意本哀贵妃，不敢斥言，故借江头行幸处标为题目耳。少陵野老吞声哭①，春日潜行曲江曲②。江头宫殿锁千门③，细柳新蒲为谁绿④。（此见曲江萧条而作也。首段有故宫离黍之感。曰吞声、曰潜行，恐贼知也。曰锁门、曰谁绿，无人迹矣。）①【钱笺】程大昌《雍录》：少陵原，在长安县西南四十里。宣帝陵在杜陵县，许后葬杜陵南园。师古曰：即今所谓小陵者也，去杜陵十八里。【朱注】他书俱作少陵，杜甫家在焉，故自称杜陵老，亦曰少陵也。《恨赋》：“莫不饮恨而吞声。”②《韩非子》：张孟谈曰：“臣试潜行而出。”③隋炀帝诗：“三月三日向江头。”《后汉·顺帝纪》：修饰宫殿。王筠诗：“千门皆闭夜何央。”④枚乘赋：“吁嗟细柳。”谢灵运诗：“新蒲含紫茸。”忆昔霓旌下南苑①，苑中万物生颜色②。昭阳殿里第一人③，同辇随君侍君侧④。辇前才人带弓箭⑤，白马嚼啮黄金勒⑥。翻身向天仰射云⑦，一笑正坠双飞翼⑧。（此忆贵妃游苑事，极言盛时之乐。苑中生色，佳丽多也。昭阳第一，宠特专也。同辇侍君，受之笃也。射禽供笑，宫人献媚也。）①《高唐赋》：“蜺为旌，翠为盖。”《两都赋》：“虹旃霓旌。”《雍录》：曲江在都城东南，其南即芙蓉苑，故名南苑。②宋之问诗：“苑中落花扫还合。”古乐府：“万物生光辉。”陆机诗：“灼灼美颜色。”③《汉书》：飞燕立为皇后，宠少衰。女弟绝幸，为昭仪，居昭阳殿。唐注：李白诗：“宫中谁第一，飞燕在昭阳。”亦指杨妃也。④《汉书》：成帝游于后庭，欲与班婕好同辇。《庄子》：“謦欬吾君之侧。”一句中曰同，曰随，曰侍，似乎重复。杨慎曰：古人文辞有不厌郑重者。《诗》云：“昭明有融，高朗令终。”《易》曰：“明辨晰也。”《左传》曰：“远哉遥遥。”宋玉赋：“旦为朝云。”古乐府：“暮不夜归。”邯郸淳碑：“丘墓起坟。”《后汉书》：“食不充粮。”在今人则以为复矣。⑤《旧唐书·百官志》：内官，才人七人，正四品。曹植《七启》：“亦将有才人妙妓。”《搜神记》：李楚宾带弓箭游猎。⑥何逊诗：“柘弹隋珠丸，白马黄金勒。”《明皇杂录》：上幸华清宫，贵妃姊妹各购名马，以黄金为衔勒，阮籍《亢父赋》：“被害嚼啮。”⑦曹植诗：“翻身上京。”《谢氏诗源》：更赢善射，能仰射入云中，以一囊系箭头而射，名曰锁云。《杜臆》：上云仰射，则一箭不待言矣。⑧一笑，指贵妃。下文明眸皓齿，就笑容言。宋玉《好色赋》：“嫣然一笑。”潘岳《射雉赋》：“昔贾氏之如皋，始解颜于一箭。”《隋书》：长孙晟射雕，一发双贯。潘尼诗：“举戈落双飞。”张九龄诗：“欲寄双飞翼。”明眸皓齿今何在①？血污游魂归不得②。清渭东流剑阁深③，去住彼此无消息④。人生有情泪沾臆⑤，江草江花岂终极⑥。黄昏胡骑尘满城⑦，欲往城南望城北⑧。（此慨马嵬西狩事，深致乱后之悲。妃子游魂，明皇幸剑，死别生离极矣。江草江花，触目增愁，城南城北，心乱目迷也。此章，四句起，下二段各八句。）①曹植《洛神赋》：“丹唇外朗，皓齿内鲜，明眸善睐，靥辅承权。”②吴均诗：“血污秦王衣。”《易》：“游魂为变。”《唐·后妃传》：安禄山反，以诛国忠为名。及西幸，过马嵬，陈玄礼等以天下计诛国忠。已死，军不解，帝遣力士问故，曰：“祸本尚在。”帝不得已，与妃诀，引而去，缢路祠下。《唐国史补》：玄宗幸蜀，至马嵬驿，缢贵妃于佛堂梨树之前。《太真外传》：妃死，瘗于西郭之外一里许道北坎下，时年三十八岁。【钱笺】帝由便桥渡渭，自咸阳望马嵬而西，由武功入大散关、河也、剑阁，以达成都。③《西证赋》：北有清渭浊径，《山海经注》：渭水出陇西首阳县乌鼠同穴山。左思《蜀都赋》：“缘以剑阁。”注：“剑阁，谷名，自蜀通汉中道。”④蔡琰《笳曲》：“去住两情兮难具陈。”虞羲诗：“君去无消息。”⑤陶潜诗：“人生似幻化。”谢朓诗：“有情知望乡。”乐府：“拾得杨花泪沾臆。”⑥江头花草岂终极乎，盖望长安之兴复也。梁简文帝诗，“江花玉面而两相似。”曹植诗：”天地无终极。”⑦《淮南子》：“薄于虞泉，是谓黄昏。”《前汉·周勃传》：“击胡骑平城下。”⑧原注：“甫家居城南。”【朱注】陆游《笔记》：“欲往城南忘城北”，言迷惑避死，不能记其南北也。荆公集句两篇，皆作望城北，盖传本偶异耳。北人谓向为望，欲往城南乃向北，亦不能记南北之意。曹植《吁嗟篇》：“当南而更北，谓东而反西。”古乐府：“战城南，死郭北。”王嗣奭曰：曲江头，乃帝与贵妃平日游幸之所，故有宫殿。公追溯乱根，自贵妃始，故此诗直述其宠幸宴游，而终之以血污游魂，深刺之以为后鉴也。“清渭东流剑阁深”，唐注谓托讽玄、肃二宗。朱注辟之云：肃宗由彭原至灵武，与渭水无涉。朱又云：渭水，杜公陷贼所见。剑阁，玄宗适蜀所经。去住彼此，言身在长安，不知蜀道消息也。今按：此说亦非，上文方言马嵬赐死事，不应下句突接长安。考马嵬驿，在京兆府兴平县，渭水自陇西而来，经过兴平，盖杨妃藁葬渭滨，上皇巡行剑阁，是去住西东，两无消息也。唯单复注，合于此旨。苏辙曰：杜陷贼诗，有《哀江头》诗，予爱其词气，若百金战马，注坡蓦涧，如履平地，得祷人之遗法。如白乐天诗词甚工，然拙于纪事，寸步不遗，犹恐失之，所以望老扯之藩垣而不及也。潘氏《杜诗博议》云：赵次公注引苏黄门，尝谓其侄在进云：《哀江头》即《长恨歌》也。《长恨歌》费数百言而后成，杜言太真被宠，只“昭阳殿里第一人”足矣。言从幸，只“白马嚼啮黄金勒”足矣。言马嵬之死，只“血污游魂归不得”足矣。按黄门此论，上言诗法繁简不同耳，但《长恨歌》本因《长恨传》而作，公安得预知其事而为之兴哀。《北征》诗“不闻殷夏衰，中自诛褒妲”，公方以贵妃之死，卜国家中兴，岂应于此诗为天长地久之恨乎？《迂叟诗话》：唐曲江，开元天宝间旁有殿宇，安史乱后，其地尽废。文宗览杜甫诗云：“江头宫殿锁千门，细柳新蒲为谁绿。”因建紫云楼、落霞亭，岁时赐宴，又诏百司于两岸建亭馆焉。黄生曰：此诗半露半含，若悲若讽。天宝之乱，实杨氏之祸阶，杜公身事明皇，既不可直陈，又不敢曲讳，如此用笔，浅深极为合宜。又曰：善述事者，但举一事，而众端可以包括，使人自得其于言外，若纤悉备记，文愈繁而味愈短矣。《长恨歌》今古脍炙，而《衷江头》无称焉，雅音之不谐俗耳如此。?七绝乃唐人乐章，工者最多。……李白、王昌龄后，当以刘梦得为最。缘落笔朦胧缥缈，其来无端，其去无际故也。杜老七绝欲与诸家分道扬镳，故尔别开异径。独其情怀，最得诗人雅趣。……他说杜甫“别开异径”，在盛唐七绝中走出一条新路子，这是熟读杜甫绝句的人都能感觉到的。除了极少数篇章如《赠花卿》、《江南逢李龟年》等外，他的七绝确是与众不同。首先，从内容方面扩展了绝句的领域。一切题材，感时议政，谈艺论文，纪述身边琐事，凡能表现于其他诗体的，他同样用来写入绝句小诗。其次，与之相联系的，这类绝句诗在艺术上，它不是朦胧缥缈，以韵致见长之作；也缺乏被诸管弦的唱叹之音。它所独开的胜境，乃在于触机成趣，妙绪纷披，读之情味盎然，有如围炉闲话，剪烛论心；无论感喟歔欷，或者嬉笑怒骂，都能给人以亲切、真率、恳挚之感，使人如见其人，如闻其声。朴质而雅健的独特风格，是耐人咀嚼不尽的。《戏为六绝句》（以下简称《六绝句》）就是杜甫这类绝句诗标本之一。以诗论诗，最常见的形式是论诗绝句。它，每首可谈一个问题；把许多首连缀成组诗，又可见出完整的艺术见解。在我国诗歌理论遗产中，有不少著名的论诗绝句，而最早出现、最有影响的则是杜甫的《六绝句》。《六绝句》作于上元二年（761），前三首评论作家，后三首揭示论诗宗旨。其精神前后贯通，互相联系，是一个不可分割的整体。《六绝句》第一首论庾信。杜甫在《春日忆李白》里曾说，“清新庾开府”。此诗中指出庾信后期文章（兼指诗、赋），风格更加成熟：“庾信文章老更成，凌云健笔意纵横”。健笔凌云，纵横开阖，不仅以“清新”见长。唐代的“今人”，指手划脚，嗤笑指点庾信，适足以说明他们的无知。因而“前贤畏后生”，也只是讽刺的反话罢了。第二、三首论初唐四杰。初唐诗文，尚未完全摆脱六朝藻绘余习。第二首中，“轻薄为文”，是时人讥哂“四杰”之辞。史炳《杜诗琐证》解此诗云：“言四子文体，自是当时风尚，乃嗤其轻薄者至今未休。曾不知尔曹身名俱灭，而四子之文不废，如江河万古长流。”第三首，“纵使”是杜甫的口气，“卢王操翰墨，劣于汉魏近风骚”则是时人哂笑四杰的话（诗中卢王，即概指四杰）。杜甫引用了他们的话而加以驳斥，所以后两句才有这样的转折。意谓即便如此，但四杰能以纵横的才气，驾驭“龙文虎脊”般瑰丽的文辞，他们的作品是经得起时间考验的。这三首诗的用意很明显：第一首说，观人必观其全，不能只看到一个方面，而忽视了另一方面。第二首说，评价作家，不能脱离其时代的条件。第三首指出，作家的成就虽有大小高下之分，但各有特色，互不相掩。我们应该恰如其分地给以评价，要善于从不同的角度向前人学习。这些观点，无疑是正确的。但这三首诗的意义，远不止这些。魏、晋六朝是我国文学由质朴趋向华彩的转变阶段。丽辞与声律，在这一时期得到急剧的发展，诗人们对诗歌形式及其语言技巧的探求，取得了很大的成绩。而这，则为唐代诗歌的全面繁荣创造了条件。然而从另一方面看来，六朝文学又有重形式、轻内容的不良倾向，特别到了齐、梁宫体出现之后，诗风就更淫靡萎弱了。因此，唐代诗论家对六朝文学的接受与批判，是个极为艰巨而复杂的课题。　当齐、梁余风还统治着初唐诗坛的时候，陈子昂首先提出复古的主张，李白继起，完成了廓清摧陷之功。“务华去实”的风气扭转了，而一些胸无定见、以耳代目的“后生”、“尔曹”之辈却又走向“好古遗近”的另一极端，他们寻声逐影，竟要全盘否定六朝文学，并把攻击的目标指向庾信和初唐四杰。庾信总结了六朝文学的成就，特别是他那句式整齐、音律谐和的诗歌以及用诗的语言写的抒情小赋，对唐代的律诗、乐府歌行和骈体文，都起有直接的先导作用。在唐人的心目中，他是最有代表性的近代作家，因而是非毁誉也就容易集中到他的身上。至于初唐四杰，虽不满于以“绮错婉媚为本”的“上官体”，但他们主要的贡献，则是在于对六朝艺术技巧的继承和发展，今体诗体制的建立和巩固。而这，也就成了“好古遗近”者所谓“劣于汉魏近风骚”的攻击的口实。如何评价庾信和四杰，是当时诗坛上论争的焦点所在。杜甫抓住了这一焦点，在《六绝句》的后三首里正面说了自己的看法。“不薄今人爱古人”中的“今人”，指的是庾信、四杰等近代作家。杜甫之所以爱古而不薄今，是从“清词丽句必为邻”出发的。“为邻”，即引为同调之意。在杜甫看来，诗歌是语言的艺术，“清词丽句”不可废而不讲。更何况庾信、四杰除了“清词丽句”而外，尚有“凌云健笔”、“龙文虎脊”的一面，因此他主张兼收并蓄：力崇古调，兼取新声，古、今体诗并行不废。“不薄今人爱古人，清词丽句必为邻”，当从这个意义上去理解。但是，仅仅学习六朝，一味追求“翡翠戏兰苕，容色更相鲜”一类的“清词丽句”，虽也能赏心悦目，但风格毕竟柔媚而浅薄；要想超越前人，必须恢宏气度，纵其才力之所至，才能掣鲸鱼于碧海；于严整体格之中，见气韵飞动之妙；不为篇幅所窘，不被声律所限，从容于法度之中，而神明于规矩之外。要想达到这种艺术境界，杜甫认为只有“窃攀屈宋”。因为《楚辞》的精采绝艳，是千古诗人的不祧之祖。由六朝而上追屈、宋，才能如刘勰所说：“酌奇而不失其真，玩华而不坠其实，则顾盼可以驱辞力，咳唾可以穷文致”（《文心雕龙·辨骚》），不至于沿流失源，堕入齐、梁轻浮侧艳的后尘了。