肺癌细胞中伴随获得性吉非耐药性的细胞扰动机制机制洞察

吉非替尼 () 和厄洛替尼 () 等酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的治疗益处由于耐药性的发展而受到限制，这可能导致治疗失败和癌症相关死亡率。本研究的目的是阐明肺癌细胞中伴随获得性吉非替尼耐药性的细胞扰动的机制。筛选了几种肺腺癌 (LAD) 细胞系以表征表皮生长因子受体 (EGFR) 表达和突变谱。为了避免细胞系之间对药物治疗反应的固有差异，我们在亲本细胞系的吉非替尼选择下通过长期和慢性培养产生了吉非替尼耐药克隆。通过微阵列、蛋白质印迹、流式细胞术、共聚焦和透射电子显微镜。我们观察到，虽然长期吉非替尼治疗对其主要目标（异常 EGFR 活性）提供了有效影响，但次要影响导致细胞活性氧 (ROS) 增加。吉非替尼介导的 ROS 与上皮间质转化和线粒体形态和功能的显着紊乱有关。然而，在存在 ROS 清除剂的情况下用吉非替尼治疗提供了线粒体畸变的部分挽救。此外，吉非替尼从先前耐药克隆中的退出与上皮-间充质转化基因的正常表达有关。这些发现表明，长期吉非替尼()治疗可以促进肺癌细胞的ROS和线粒体功能障碍。抗氧化剂可以减轻 ROS 介导的抵抗。

这项研究详细说明了伴随肺癌细胞获得性吉非替尼 () 耐药性的细胞过程和功能的扰动。我们观察到，虽然长期吉非替尼治疗对其主要目标（异常 EGFR 活性）提供了有效的影响，但它也促进了细胞 ROS 水平的增加。ROS的上调与EMT有关，这是耐药肿瘤的典型标志。EMT基因，如E-和，具有细胞骨架、膜和/或细胞粘附功能；因此，干扰这些靶点可能会影响肿瘤转移和药物失败（耐药性）。线粒体形态的显着变化和呼吸功能下降与吉非替尼耐药有关。丙酮酸脱氢酶表达的特异性降低，氧化磷酸化降低，和 ATP 水平与线粒体功能障碍一致。然而，吉非替尼和线粒体特异性 ROS 清除剂的组合足以部分逆转 EMT 并恢复线粒体功能。这些观察结果需要进一步调查和仔细解释，因为之前的研究表明抗氧化剂可以加速小鼠肺癌的进展。然而，其他人已经报道了抗氧化剂的有益抗癌作用。我们的研究主要限于长期吉非替尼治疗产生的 ROS，以及线粒体特异性 ROS 清除剂的使用。报道的研究中使用的抗氧化剂不同，即N-乙酰半胱氨酸和维生素E，以及不同的实验条件可能会导致不同的发现。吉非替尼和线粒体特异性 ROS 清除剂的组合足以部分逆转 EMT 并恢复线粒体功能。这些观察结果需要进一步调查和仔细解释，因为之前的研究表明抗氧化剂可以加速小鼠肺癌的进展。然而，其他人已经报道了抗氧化剂的有益抗癌作用。我们的研究主要限于长期吉非替尼治疗产生的 ROS，以及线粒体特异性 ROS 清除剂的使用。报道的研究中使用的抗氧化剂不同，即N-乙酰半胱氨酸和维生素E，以及不同的实验条件可能会导致不同的发现。吉非替尼和线粒体特异性 ROS 清除剂的组合足以部分逆转 EMT 并恢复线粒体功能。这些观察结果需要进一步调查和仔细解释，因为之前的研究表明抗氧化剂可以加速小鼠肺癌的进展。然而，其他人已经报道了抗氧化剂的有益抗癌作用。我们的研究主要限于长期吉非替尼治疗产生的 ROS，以及线粒体特异性 ROS 清除剂的使用。报道的研究中使用的抗氧化剂不同，即N-乙酰半胱氨酸和维生素E，以及不同的实验条件可能会导致不同的发现。这些观察结果需要进一步调查和仔细解释，因为之前的研究表明抗氧化剂可以加速小鼠肺癌的进展。然而，其他人已经报道了抗氧化剂的有益抗癌作用。我们的研究主要限于慢性吉非替尼治疗产生的 ROS，以及线粒体特异性 ROS 清除剂的使用。报道的研究中使用的抗氧化剂不同，即N-乙酰半胱氨酸和维生素E，以及不同的实验条件可能会导致不同的发现。这些观察结果需要进一步调查和仔细解释，因为之前的研究表明抗氧化剂可以加速小鼠肺癌的进展。然而，其他人已经报道了抗氧化剂的有益抗癌作用。我们的研究主要限于长期吉非替尼治疗产生的 ROS，以及线粒体特异性 ROS 清除剂的使用。报道的研究中使用的抗氧化剂不同，即N-乙酰半胱氨酸和维生素E，以及不同的实验条件可能会导致不同的发现。我们的研究主要限于慢性吉非替尼治疗产生的 ROS，以及线粒体特异性 ROS 清除剂的使用。报道的研究中使用的抗氧化剂不同，即N-乙酰半胱氨酸和维生素E，以及不同的实验条件可能会导致不同的发现。我们的研究主要限于长期吉非替尼治疗产生的 ROS，以及线粒体特异性 ROS 清除剂的使用。报道的研究中使用的抗氧化剂不同，即N-乙酰半胱氨酸和维生素E，以及不同的实验条件可能会导致不同的发现。

使用放疗或化疗的癌症治疗与ROS水平的升高密切相关，这是一种作用机制，部分负责癌细胞的凋亡。正如预期的那样，氧化应激可能对细胞过程和基因调控产生多种影响。例如，丙酮酸脱氢酶复合物已被描述为缺血性脑损伤中氧化应激的靶标。矛盾的是，在我们的研究中，吉非替尼耐药细胞的 ROS 增加和细胞凋亡与异常细胞周期和增殖增加相匹配。我们的数据表明抗氧化基因（如过氧化氢酶）的功能丧失或突变可能导致细胞活性氧不受调节和增加。亲本敏感细胞在基础或过氧化氢处理下表现出强烈的过氧化氢酶表达，但在抗性克隆中未检测到。相比之下，吉非替尼耐药细胞中波形蛋白的表达被过氧化氢上调。

线粒体是细胞中的主要细胞器，具有独立于细胞核复制的能力。因此，考虑到线粒体在包括细胞呼吸和代谢在内的多个过程中的关键作用，线粒体被恰当地描述为细胞的“动力源”。因此，对线粒体产生有害影响的药物治疗几乎肯定会影响细胞过程也就不足为奇了。在这项研究中，吉非替尼 () 驱动的 ROS 与特定的线粒体功能障碍有关。然而，用线粒体特异性 ROS 清除剂 () 处理后线粒体功能的部分恢复可能表明存在其他来源的 ROS。除了调节 EMT 基因的表达，ROS 与耐药癌细胞，尤其是线粒体的关系。线粒体形态和功能的变化似乎代表了耐药癌细胞的细胞适应性。由于它已成为一种新兴的肿瘤模型，否则对正常细胞来说是致命的细胞变化呈现出使肿瘤能够茁壮成长的适应性。例如，在这项研究中，吉非替尼 () 抗性克隆中氧化磷酸化和线粒体 ATP 产生的减少未能影响细胞存活和增殖。因此，ROS介导的线粒体功能障碍可能代表了药物治疗对毒性肿瘤微环境的反应。然而，需要进一步研究以充分了解 ROS 的来源及其如何靶向线粒体。也许ROS会导致一个协调良好的过程发生变化，

总之，这些发现表明抗氧化剂可能通过减弱 TKI 诱导的 ROS 和 EMT 来提供治疗益处。与耐药性相关的表型和标志物的鉴定可以提供有用的诊断或治疗应用。扫描下方微信二维码了解更多：