伊布替尼联合利妥昔单抗治疗套细胞淋巴瘤安全有效吗？

套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗已从联合化疗方案演变为无化疗靶向治疗药物，如布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼等）、维奈克拉和靶向CD19嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法。对于年轻（＜65岁）患者，强化化疗联合利妥昔单抗的免疫治疗，伴或不伴自体造血干细胞移植（ASCT）和利妥昔单抗维持治疗是标准一线治疗。基于现有的标准治疗，尽管有较高的完全缓解（CR）率和持久缓解率，3年无进展生存（PFS）率为60%-75%，但基于强化的免疫化疗和ASCT与患者骨髓抑制、死亡、感染和继发性白血病和继发第二肿瘤相关。基于既往伊布替尼和利妥昔单抗联合治疗复发性MCL患者的疗效，研究者们设计了WINDOW-1研究，旨在确定伊布替尼-利妥昔单抗诱导治疗然后缩短R-HCVAD/MA巩固治疗的疗效和安全性。

　　WINDOW-1是一项在德克萨斯大学MD安德森癌症中心进行的研究者发起的、单中心、单臂、II期临床试验。关键入选标准包括既往未经治疗的MCL,年龄≤65岁，血清胆红素＜1.5mg/dL,肌酐清除率≥30mL/min,ECOG体能状态≤2分，超声心动图显示心脏射血分数≥50%。该研究分为两部分，在A部分（诱导）中，伊布替尼与利妥昔单抗联合给药；患者接受伊布替尼-利妥昔单抗诱导治疗达12个周期，或直至CR、缓解平台期、疾病进展、不可耐受的毒性或撤回知情同意。每2个周期评价一次缓解，A部分达到CR的患者开始B部分（由短疗程R-HCVAD/MA组成）。前12个月每2个周期进行一次缓解情况的评估。在周期3、5和7重复CT扫描，然后每3个周期重复一次，直至疾病进展。基线时进行18F-FDG PET扫描，并使用Deauville评分确认CT达到的CR.使用骨髓穿刺液进行多参数流式细胞术，以评估可评价患者中的微小残留病（MRD）情况。在A部分每2个周期和B部分每周期前进行一次安全性评估。

　　共有131例患者入组该项研究。根据生物学MIPI评分，47例（36%）患者为高危组，43例（33%）为中危组，41例（31%）为低危组；其他特征包括117例患者中58例（50%）为Ki-67高增殖（≥30%），127例患者中15例（11%）为侵袭性MCL（母细胞样或多形性），34例患者中11例（32%）伴TP53突变。患者在A部分接受的中位治疗周期为7，在B部分接受的中位治疗周期为4.11例患者未接受B部分治疗。对于接受A部分（伊布替尼-利妥昔单抗）治疗的患者，16周总缓解率（ORR）为89%（95%CI 83-94%），CR率为14%（95%CI 8-21%）。在研究的所有131例患者中，患者的ORR为98%（95%CI 95-100%），CR率为87%（95%CI 80-92%），部分缓解（PR）率为11%（95%CI 7-18%），达到了本研究的主要终点。单独A部分患者至CR的中位时间为5个月。在事后分析中，可用数据的可评价患者中，Ki-67高危（≥30%）和低危（<30%）患者，以及母细胞样或多形性MCL患者与典型MCL患者，单独A部分治疗后ORR和CR率均相似。

　　患者在B部分治疗后的最佳ORR为90%（95%CI 84-95%），CR率为89%（95%CI 83-94）；根据研究者评估，B部分118例可评价患者中的99%达到CR,而在B部分达到CR的117例患者中，107例（91%）在A部分期间已经达到CR.在A部分达到PR的15例患者中，10例（66%）在B部分达到CR.在末次（研究期间）随访时，131例患者中的85%的患者持续CR.中位随访42个月后，24例患者进展，6例死亡（5例死于进展，1例未知）。在6例死亡患者中，仅1例患者发生中枢神经系统（CNS）复发；患者中位PFS未达到，中位总生存期（OS）也未达到。患者的3年PFS率为79%（95%CI 70-85%），3年OS率为95%（95%CI 89-98%）。当使用30%截断值（P=0.64）和50%截断值（P=0.28）时，高和低Ki-67增殖指数亚组患者的OS无差异。除复杂核型患者外，其他高风险类别的OS与低风险类别相似。未接受B部分治疗和接受少于4个周期B部分治疗的患者与接受4个周期B部分治疗的PFS和OS无显着差异。

　　该研究患者发生的大多数不良事件（AE）为1级或2级。A部分最常见的3-4级血液学AE为淋巴细胞减少（14%）。最常见的3-4级非血液学AE为皮疹（12%）、感染（8%）和疲乏（8%）。A部分没有患者因AE中止治疗。131例患者中33%因3-4级AE（血小板减少和贫血、疲乏和皮疹、高血压）降低伊布替尼剂量。131例患者中的6%发生了3级高血压，其中4例患者患有需要抗高血压药物治疗的新发高血压。A部分4%患者发生房颤或房扑，其中3例为新发（无3级或以上）。没有患者发生与伊布替尼相关的≥3级出血或房颤。A部分第1周期后有1例死亡，与治疗无关。该研究显示，无化疗的伊布替尼-利妥昔单抗诱导治疗后R-HyperCVAD/MA短程巩固化疗是年轻MCL患者可行的一线治疗选择。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伊布替尼/依鲁替尼(IBRUTINIB)可以治疗所有的B细胞淋巴瘤患者吗？

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