奥拉帕利和帕米帕利，奥拉帕利和尼拉帕利

卵巢癌之所以难治，一个核心原因就是早期没有症状，极难发现和筛查，所以基本一发现就是晚期，疾病已经转移，治疗起来比较困难。这点和“癌中之王”胰腺癌比较像。 以往，卵巢癌维持治疗使用的主要是化疗，效果不够理想，由于缺乏更好的药物，患者只能等待和观察。但尼拉帕利为代表的PARP抑制剂获批后，打破了30年的囧境，明显延长患者的无进展生存期，并且减少复发次数。

　　尼拉帕利Niraparib是一种高效、选择性的每日一次口服小分子聚（ADP-核糖）PARP1/2抑制剂，用于晚期复发性卵巢癌的维持治疗，可显著延长晚期卵巢癌病人的生存期，减少卵巢癌的复发。体外研究表明，尼拉帕尼诱导的细胞毒性可能包括抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成，从而导致DNA损伤、细胞凋亡和细胞死亡。

　　PARP抑制剂（PARPi）是基于卵巢癌精准治疗的药物，也是卵巢癌治疗史上的一大突破。目前，全球已有三种PARP抑制剂（尼拉帕利、奥拉帕利、芦卡帕利）获批用于卵巢癌的治疗，其中尼拉帕利是首个在美国获批不用检测BRCA的维持治疗的PARP抑制剂。

　　研究结果表明，在“化疗间歇期”中使用尼拉帕利维持相较于安慰剂，无论病人是否存在BRCA胚系突变都有奇效：

　　（1）在gBRCA突变阴性患者中，疾病进展风险降低了55%，PFS延长到2倍以上（9.3个月对比3.9个月）；

　　（2）而在gBRCA突变阳性患者中有更为显著的效果，疾病进展风险降低了73%，PFS延长到近4倍（21个月对比5.5个月）。这提示，BRCA突变是尼拉帕利治疗获益的有利因素，相较于奥拉帕利和芦卡帕利，这种研究更加全面。

　　（3）在gBRCA突变阴性但HRD阳性的患者中效果也很显著，疾病进展风险降低了70%，PFS延长3倍以上（12.9个月对比3.8个月）。

　　尽管三种PARP抑制剂（尼拉帕利、奥拉帕利、芦卡帕利）均获美国FDA批准用于复发性卵巢癌的维持治疗，但三种PARP抑制剂还是具有一定区别：

　　（1）三种PARP抑制剂的药理和药代动力学特性不同。尼拉帕利生物利用度高达73%和更长的人体半衰期（36h），在肿瘤组织中高暴露量而显示出更好的抗肿瘤活性；同时由于尼拉帕利特殊的代谢途径，服用其他药物不需要对尼拉帕利进行药物剂量调整。

　　（2）患者用药的便利性与依从性不同。尼拉帕利是每日服用一次，临床应用起来非常方便，患者依从性高。而奥拉帕利、芦卡帕利一般需要一天服用2~3次。并且，卵巢癌患者服用尼拉帕利不需要做BRCA基因检测，患者无论有没有BRCA基因突变，都能获得疗效。

　　（3）患者用药安全性不同。尼拉帕利用于一线化疗后维持治疗的PRIMA研究结果显示，体重小于77 kg的患者若初始剂量为200 mg，每天1次，则其血液学毒性明显减少，且不影响药物疗效。尼拉帕利基于体重和/或血小板计数的个体化给药方案，可降低血液学治疗突发不良事件的发生率。

　　截至目前，全球共有4款PARP抑制剂获批上市，分别为奥拉帕利、芦卡帕利(鲁卡帕利)、尼拉帕利和他拉唑帕利。奥拉帕利、芦卡帕利、尼拉帕利这3款PARP抑制剂均可用于铂敏感复发性卵巢癌含铂化疗达到缓解后的维持治疗，奥拉帕利与芦卡帕利均采取先在四线或三线获批，但芦卡帕利二线获批时间比奥拉帕利晚，且临床效果也不占优势。尼拉帕利一开始就以二线用药获批，对gBRCA突变的卵巢癌更有优势，但在一线用药的进度上比奥拉帕利落后一些。

　　任何靶向药都会有耐药出现。PARP耐药原因很多如BRCA的继发突变导致活性恢复、其他修复通路的活化等。而其中一种耐药机理提到其他PARP酶的异常导致在服靶药耐药。而在此情况下，采用靶点更多的PARP抑制剂或与PARP结合力更强的靶药如卢卡帕利及尼拉帕尼也是其中一条解决通路。虽然有待临床验证，但是提供了解决思路。

　　通过以上的各角度比拼，希望大家对这是三种药物有了更为清晰的认知。尼拉帕尼和卢卡帕利虽然上市晚些，但有自己的独特优势。希望有这三种药物的加持，卵巢癌甚至其他癌种的患者能够从PARP抑制剂中获益。

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