柏博西利是靶向药吗，哌柏西利作用机制

干扰素基因刺激蛋白（STING）是重要的固有免疫识别分子，其通过识别环核苷二磷酸（ CDNs）激活以I型干扰素应答为主要特征的固有免疫反应。STING通路异常活化与Aicardi-Goutières综合征（AGS）、系统性红斑狼疮（SLE）、婴儿期起病的干扰素基因刺激蛋白相关血管病变（SAVI）等自身性免疫疾病的发生密切相关。因此，STING已经成为相关自身性免疫疾病的重要的药物治疗靶点，然而，目前尚缺乏靶向STING的临床药物。

　　2022年4月11日，EMBO Rports上发表题为 CDK inhibitor Palbociclib targets STING to alleviate autoinflammation的研究成果。该研究通过高通量筛选，发现临床上使用的周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinases, CDKs）4/6的抑制剂帕博西尼（Palbociclib）是STING的一种新型抑制剂，其可以直接靶向STING Y167，通过阻断STING二聚化这一独特机制抑制其活化过程。特别重要的是，小鼠模型研究表明帕博西尼对葡聚糖硫酸钠盐（Dextran sulfate sodium salt，DSS）处理诱导的肠炎或Trex1基因敲除引起的自身炎症性疾病具有保护作用。该研究发现了抗癌药物帕博西尼的全新靶点，并为帕博西尼及其类似物快速应用于STING驱动的自身免疫性疾病的临床治疗提供了新型候选药物，同时为基于帕博西尼进一步优化和开发新型STING抑制剂奠定了基础。

　　高通量筛选发现帕博西尼为STING的新型抑制剂，其可靶向STING蛋白，通过阻断其二聚化的方式抑制其活化过程，保护DSS诱导的肠炎或者Trex1基因缺失造成的自身免疫性疾病。

　　研究人员通过前期建立的基于小分子芯片（Small molecule microarray, SMM）和免标记斜入射光反射差（Oblique-incidence reflectivity difference, OI-RD）技术的新型高通量药物筛选平台，从3375个小分子化合物库（含美国FDA批准的1527个小分子药物）中筛选出可以结合STING的小分子，并进一步通过功能验证鉴定出特异性结合STING并影响其活化的小分子。研究人员发现CDK抑制剂帕博西尼可以直接结合STING，并且可以特异性抑制STING下游通路，包括I型干扰素、炎症因子以及细胞自噬等。特别重要的是，帕博西尼对小鼠和人STING均具有抑制作用。H-151是一种高效、选择性的STING小分子拮抗剂，通过阻断STING Cys91位点的棕榈酰化作用，进而影响STING在高尔基体上组装成多聚体复合物及下游信号因子的招募，是目前自身炎症性疾病模型中最为有效的小分子。研究人员发现，帕博西尼与H151抑制STING诱导I型干扰素免疫应答的作用相当，特别是帕博西尼在低浓度时表现出更好的抑制作用。而且，在DSS诱导的小鼠肠炎模型中，帕博西尼和H151的保护性效果相当。在机制上，帕博西尼靶向STING的Y167位点，通过阻止STING二聚化，进一步影响其对CDNs的结合能力、内质网到内质网-高尔基体中间体（Endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment，ERGIC）的转运过程、以及下游通路的活化。此外，帕博西尼还可通过G166位点阻断STING-TBK1复合体的形成，进而抑制其活化。

　　多种机制介导STING通路可的过度活化，进而引发自身免疫性疾病。一方面，体内核酸酶如Trex1、DNase II、Ribonuclease H2等的突变和缺失，会导致胞内dsDNA的累积，进而激活环鸟苷酸腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS），引起胞内cGAMP水平升高以及STING的过度活化，进而引发包括AGS和SLE等自身性免疫疾病。另一方面，STING发生功能获得性突变，引起STING甚至在没有环二核苷酸的刺激作用下的过度活化，进而引发SAVI。这类突变包括G166E、V155M、N154S、V155M、V147L、V147M、C206Y、R284G、R281Q等。此外，辅酶体蛋白复合物亚单位α（Coatomer protein complex subunit alpha，COPA）综合征，是由COPA中的杂合突变引起的。COPA V242G致病突变增强了STING诱导的I型干扰素应答。目前，STING相关的自身免疫性疾病仍以靶向治疗为主，主要包括JAK抑制剂和IFN受体单抗。然而目前仍缺乏有效的直接靶向STING的用于临床治疗的药物。研究人员发现，无论是DSS诱导的小鼠肠炎模型，还是Trex1基因敲除引起的小鼠自身炎症性疾病模型，帕博西尼均可以通过STING依赖的方式显着减缓相关病理表型。帕博西尼是用于晚期乳腺癌的一种口服治疗药物，该研究为帕博西尼及结构类似药物快速应用于STING相关的自身免疫性疾病的临床治疗提供了依据。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：帕博西尼/哌柏西利(PALBOCICLIB)治疗乳腺癌患者是否安全有效？

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