白血病药吉瑞替尼，吉非替尼治疗肺癌的有效性

ALK重排是一种重要的癌驱动基因，在非小细胞肺癌（NSCLC）中发生率约3%～7%。目前，阿来替尼被推荐作为ALK阳性NSCLC的一线首选用药，但是和其他靶向药物一样，阿来替尼不可避免地会面临耐药的困境。对于阿来替尼进展的后续治疗，2022年V1版NCCN指南建议，无症状、脑转移或寡转移可以考虑局部治疗同时继续阿来替尼，如果为ALK G1202R应改用劳拉替尼；多发转移可选择劳拉替尼（若之前没有用过）或系统性治疗。

　　塞瑞替尼是一种选择性口服ALK抑制剂，被批准用于治疗局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者。与化疗相比，无论是对以前从未治疗的ALK阳性NSCLC患者（ASCEND-4研究）或接受过克唑替尼治疗的患者（ASCEND-5研究），塞瑞替尼对无进展生存期（PFS）的改善都具有显著意义。

　　临床前数据表明，塞瑞替尼对阿来替尼耐药突变具有治疗活性。在塞瑞替尼I期研究中，4例阿来替尼进展的患者中有2例在塞瑞替尼治疗后出现部分缓解(PR)。这些数据表明，对以往阿来替尼治疗失败的ALK阳性NSCLC患者，有可能增加临床治疗的选择。塞瑞替尼治疗阿来替尼进展期患者的临床经验有限。目前共有5项相关报道，包括前瞻性研究/回顾性研究各1项，案例报告3项。其中，ASCEND-9研究是首次探讨塞瑞替尼在阿来替尼进展期ALK阳性NSCLC患者中疗效和安全性的前瞻性研究，具有重要的临床意义。

　　ASCEND-9研究是一项在日本9个中心进行的单臂、开放标签、多中心、Ⅱ期临床试验。共入组20名患者，中位年龄51岁，女性占60.0%，95.0%为IV期患者，所有患者病理学类型均为腺癌，60.0%患者基线有脑转移，70%患者以往经过≥2种治疗，所有患者均因为疾病进展（PD）停用阿来替尼。从基线情况看，患者总体情况较差，治疗难度大。入组患者口服塞瑞替尼750mg/天。从最初诊断到开始塞瑞替尼治疗的中位时间为25.8个月。中位随访时间为11.6个月。在数据截止时，所有患者完成至少6个周期（24周）或更早停药，18例（90.0%）停止治疗。停用塞瑞替尼后，后续治疗的15例患者中6例使用含铂双药化疗。既往治疗情况：100%患者为阿来替尼进展，65%患者接受过化疗，20%患者为克唑替尼进展；大多数患者接受多线治疗，其中6例（30.0%）1种方案，9例（45.0%）2种方案，5例（25.0%）3种方案。作为最后一线治疗，16例为阿来替尼，4例为化疗。前期阿来替尼最佳疗效：3例（15%）完全缓解（CR），14例（70.0%）部分缓解（PR），1例（5.0%）疾病稳定（SD）。中位缓解持续时间（DOR）为9.3个月。

　　塞瑞替尼治疗的总体客观缓解率（ORR）为25.0%，包括1例CR和4例PR.疾病控制率（DCR）为70.0%，中位PFS和DOR分别为3.7个月和6.3个月。12个月的总生存（OS）率为75.6%，OS数据尚未成熟。70.6%（12/17）的患者肿瘤负荷较基线水平下降。

　　在5名塞瑞替尼应答者中，4名曾接受≥2种药物治疗（包括阿来替尼），4名以阿来替尼为入组前最后一线治疗，3例基线有脑转移。1例患者病情长期稳定长达12.4个月。由于持续的临床获益，3例患者PD后仍继续塞瑞替尼治疗。值得注意的是，2名患者以往均接受3线治疗后失败，对塞瑞替尼治疗均有效，其中一名基线有脑转移的患者既往在克唑替尼和阿来替尼治疗期 间从未出现CR,在塞瑞替尼治疗后CR；另外一例在塞瑞替尼治疗后 PR.表明塞瑞替尼在多线治疗后疗效仍然令人满意。

　　虽然阿来替尼在治疗脑转移方面有积极作用，但在耐药后仍有高达60%患者有脑转移。结果显示，塞瑞替尼最佳疗效为2例PR,1例CR,在基线有脑转移患者的ORR为25%（3/12）；无脑转移者ORR也为25%（2/8），均与整体ORR一致。表明，无论阿来替尼耐药后患者是否基线有脑转移，塞瑞替尼均有良好的疗效。尽管70.0%患者在入组前接受了≥2种抗肿瘤治疗，但是分析发现，既往接受1、2和3种治疗方案的患者，ORR分别为16.7%（1/6）、22.2%（2/9）和40.0%（2/5），表明无论先前治疗线数如何，塞瑞替尼均具有临床疗效。研究者评估的首次反应（即从确诊为CR/PR的患者研究药物开始日期到首次记录CR/PR日期的时间）的中位时间仅为1.8个月，显示塞瑞替尼起效迅速。

　　塞瑞替尼中位暴露时间为3.7个月，所有患者均发生了至少1次不良事件（AE），至少需要1次剂量调整或中断，其中10例（50.0%）患者报告了严重不良事件（SAE,不论是否与治疗药物相关），未发生因治疗相关死亡。≥2例需要剂量调整或中断的AE为：ALT升高、血肌酐升高、腹泻、恶心、发热（各20.0%），呕吐（15.0%），食欲下降和中枢神经系统转移（各10.0%）。研究中塞瑞替尼空腹750mg/天的中位剂量强度为68.6%，与ASCEND-2（65.0%）和ASCEND-5（71.9%）中日本人群的报告一致。随着国内获批450mg/天起始剂量，中位剂量强度高达100%，胃肠反应发生率和严重程度更低，患者治疗依从性得到了提高。

　　总体而言，塞瑞替尼的安全性与之前报告的一致，未发现新的或意外的不良事件。大多数患者通过剂量调整/中断治疗和/或额外治疗，不良反应可以得到良好的管理。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：色瑞替尼/赛瑞替尼(CERITINIB)是一种什么样的药？可以治疗什么病症？

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