靶向药布加替尼，吉列替尼靶点

科学家们发现特定基因突变在肺腺癌中普遍存在，其中一些突变是对靶向治疗反应的预测因子。最常见的突变为KRAS突变、EGFR突变、ALK重排、BRAF突变、ROS1重排等。

　　有一款名叫布加替尼的分子靶向药 ，是ALK和EGFR双重抑制剂，尤其EGFR突变耐药后（EGFR 19del或L858R /T790M/C797S三重突变）更是首选建议用药。除此之外，这款靶向药还对ROS-1、IGF-1R和FLT-3以及 EGFR缺失和点突变有抑制作用。接下来今日好药，为大家介绍这款布加替尼靶向药。布加替尼 属新一代多靶点口服抑制剂，对ALK、EGFR、ROS-1、IGF-1R、FLT-3等多靶点均有抑制作用。2017年4月28日经美国FDA批准上市，用于对克唑替尼不耐受或用药后疾病进展的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。

　　布加替尼在不同靶点最新临床数据总结

　　（1）ALK重排的非小细胞肺癌一线治疗，布加替尼全方位碾压克唑替尼

　　最近美国Colorado癌症中心进行了一项名为ALTA-1L的临床研究，目的是比较布加替尼和克唑替尼在非小细胞肺癌的疗效。这项研究共有275名患有局部/扩散型非小细胞肺癌人士参与。所有参与者均患有ALK阳性型肺癌，并从没接受过ALK抑制剂治疗。第一次中期数据分析显示，接受布加替尼治疗的一组治疗时间(中位数)为9.2个月，比接受克唑替尼一组的略长(7.4个月)。布加替尼组的一年后无恶化生存比率为67%，显著高于克唑替尼组(43%)，死亡风险亦显著减少了51%。布加替尼组的较佳生存率在不同组别人士都能看到，包括不同性别、曾否吸烟、曾否接受化疗等。药物反应率方面(基于肿瘤有否缩小)，布加替尼组同样比克唑替尼组为佳(71%对60%)。至于在那些癌症已扩散至脑部之患者，布加替尼组比克唑替尼组的药物反应率更明显较高，布加替尼颅内病灶客观缓解率达78%，而克唑替尼只有29%。

　　（2）布加替尼用于克唑替尼耐药后的ALK阳性非小细胞肺癌，生存期大幅延长

　　一项非比较性，双臂，开放标签，多中心临床试验（ALTA试验代号：NCT02094573）。入组的222名患者为克唑替尼治疗后进展的ALK阳性非小细胞肺癌患者。222名患者随机分配至90mg的布加替尼组（90mg,qd）和180mg的布加替尼组（开始7天为90mg,qd,后加量至180mg,qd）。根据实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1，由独立评审委员会评估ORR,90mg组中ORR为48％（95％CI:39％，58％），180mg组中为53％（95％CI:43％，62％）。中位随访8个月后，双组的中位反应持续时间（DOR）都为13.8个月。在90mg组，有4名患者完全缓解，50名患者部分缓解。在180mg组，有5名患者完全缓解，53名患者部分缓解。在基线可测量脑转移的患者中，90 mg组（n = 26）的颅内ORR为42%（95％CI:23％，63％），180mg组（n=18）的颅内ORR为67％（95％CI:41％，87％）。中位颅内反应持续时间（DOR）在90 mg组中无法估计，在180 mg组中为5.6个月。在表现出颅内反应的患者中，90mg组中78％的患者和180mg组中68％的患者维持颅内反应至少4个月。

　　（3）EGFR-TKI奥希替尼耐药后（EGFR 19del或L858R /T790M/C797S三重突变），布加替尼±VEGF类靶向药

　　EGFR-TKIs获得性耐药后，肿瘤的VEGF水平升高，因此，相比EGFR信号通路，肿瘤细胞的生长会更加依赖VEGF信号通路，VEGF抑制剂联合EGFR-TKIs可能会提高抗肿瘤效力。Ken Uchibori等研究发现针对EGFR/T790M/C797S这种三重突变，布加替尼单药的抑制力是9291的13倍，更是易瑞莎的58倍，而且它与爱必妥联用时，效力又可再提高3倍。而且研究显示布加替尼相比阿法替尼、奥希替尼，对于没有EGFR突变的细胞系抑制活性较小，这表明这个药物的副作用可能会小。体内试验印证也印证了布加替尼相对于奥西替尼较好的疗效和较轻的毒性。但令人遗憾的是，试验的肿瘤携带者，仍是小白鼠。没有注明是顺式还是反式，没有人体临床试验的数据。通过计算机仿真模型进一步发现布加替尼是通过与ATP竞争结合EGFR激酶区而发挥作用，可以不受T790M或者C797S空间位阻影响。总之，不管体外试验还是体内试验，布加替尼联合VEGF抗体尤其是西妥昔单抗对于C797S/T790M/19-del或L858R三阳突变是有效的。此篇文献从分子机制以及联合用药方面都为三重突变的临床研究提供了新方向。

　　2018年AACR会议：奥希替尼的主发明人Darren Cross博士报道了一项体外肿瘤细胞株和活体模型实验研究，显示布加替尼（布加替尼，AP26113）联合MET抑制剂司美替尼（Selumetinib,AZD6244）可能可以克服C797S突变导致的奥希替尼耐药。

　　简单总结：

　　1、对于三重突变（C797S/T790M/19-del）的情况，选择布加替尼效果更优于奥希替尼/吉非替尼，且效果不受C797S及T790M空间位置的影响；

　　2、布加替尼联合VEGF类（西妥昔单抗/帕尼单抗）能增强三重突变的治疗效果，两种药物连用能起到协同作用；

　　3、布加替尼联合Selumetinib（司美替尼）可能可以克服C797S突变导致的奥希替尼耐药。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：布加替尼/布吉他滨(BRIGATINIB)用于ALK阳性肺癌具有显著的抗肿瘤活性？

　　更多药品详情请访问 布加替尼