Cellini (selinexorxpovio)治疗复发难治性多发性骨髓瘤患者有效？

近年来，多发性骨髓瘤（MM）领域涌现了众多新型治疗药物，患者的生存预后得到明显改善，但仍有部分患者会对现有药物产生耐药，并且此类患者预后很差。塞利尼索作为全球首个获批上市的口服选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），已在多项临床研究中表现出良好的抗肿瘤活性及安全性，于2021年12月被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发/难治性（RR）MM,为MM患者带来了新选择。

　　MM是一种浆细胞肿瘤，是第二常见的血液系统恶性肿瘤。随着免疫调节剂（IMiDs）、蛋白酶体抑制剂（PI）和单克隆抗体如CD38单抗的出现，MM患者的预后已经获得了显着改善，但患者中位生存时间仅为5~7年，因此MM仍是一种不可治愈的疾病，几乎所有患者都会复发。复发MM患者的生存期更短，尤其是多线复发的患者通常肿瘤负荷增高，疾病进展迅速，生存期仅为6~10个月。同时这部分患者容易发生多重耐药，对现有的治疗方案不敏感，因此RRMM患者的再治疗选择具有一定的挑战性。此外，部分患者合并有高危细胞遗传学因素、肾功能损害等，也会限制治疗方案的选择。因此，亟需新型有效治疗药物改善RRMM患者的预后。

　　目前，RRMM的最佳治疗策略尚未确立，需要根据患者的身体状况、合并症、既往治疗情况、细胞遗传学特征等制定个体化治疗方案，尽可能改善患者预后，延长患者生存，减少相关不良反应。根据中国多发性骨髓瘤诊疗指南推荐，对于可以耐受的患者，选用含PI、IMiDs或Dara等3~4药联合方案；对于具备移植条件的患者，可序贯移植；如果患者6个月内复发，应尽量换用不同作用机制的药物，而XPO1抑制剂、二代PI/IMiD等新型药物的出现为RRMM患者的治疗带来了新的希望。

　　塞利尼索是一款口服的选择性核输出蛋白抑制剂，可以促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白在核内储留和再激活，同时下调多种致癌蛋白，从而诱导肿瘤细胞的凋亡，而正常细胞不受影响。塞利尼索凭借独特的作用机制和良好的临床研究数据，已经获得美国FDA批准用于RRMM的治疗，成为RRMM患者的新型治疗选择。

　　STORM Ⅱ期临床研究中，123例既往接受过中位7线治疗的RRMM患者接受塞利尼索+地塞米松（Xd方案）治疗，数据显示总人群ORR达26%，其中2%为严格意义的完全缓解（sCR），5%达到了非常好的部分缓解（VGPR），20%为部分缓解（PR）。并且2例CAR-T治疗后复发的患者也获得了PR.此外，39%的患者获得了≥微小缓解（MR）。总人群的中位无进展生存期（PFS）达到3.7个月，中位总生存期（OS）达到8.6个月。安全性方面，常见的≥3级血液学不良事件为血小板减少、贫血和中性粒细胞减少。常见的≥3级非血液学不良事件包括恶心， 呕吐，疲乏等。通过积极支持治疗和剂量调整，可有效的控制不良反应。基于此结果，2019年美国FDA加速批准Xd方案用于治疗RRMM.

　　BOSTONⅢ期临床研究中，对比了塞利尼索+硼替佐米+地塞米松（XVd方案）和Vd方案在既往接受过1~3线治疗RRMM患者中的疗效，共纳入402例患者，研究结果显示，XVd组 vs Vd组患者的中位PFS分别是13.93个月 vs 9.46个月（P=0.0075），具有显着统计学差异；中位OS分别是未达到 vs 25个月。两组客观缓解率（ORR）分别是76.4% vs 62.3%（P=0.0012），中位缓解持续时间（DOR）分别是20.3个月 vs 12.9个月，同样展现出显着的差异。安全性结果与既往临床研究类似，未发现新的不良反应，整体安全性、耐受性良好。亚组分析显示多个亚组中试验组均优于对照组，包括年龄≥65岁、具有高危细胞遗传学特征（尤其是del（17p））、肾功能不全及既往对来那度胺难治等。

　　在多中心、单臂、开放性Ⅱ期MARCH研究中评估了Xd方案在中国RRMM患者中的疗效和安全性，共纳入60例（100%）PI和IMiD难治的RRMM患者，其中20例（24.4%）为三类药物难治（PI,IMiD和达雷妥尤单抗难治），给予Xd方案治疗（塞利尼索80 mg与地塞米松20 mg BID）治疗。结果显示，总人群ORR为29.3%，中位DOR为4.7个月。中位PFS和OS分别为3.7个月和13.2个月；三类药物难治亚组的ORR为25.0%。在多个亚组中观察到的疗效一致。MARCH研究结果证实Xd方案在中国患者中疗效优异，为中国RRMM患者提供了更好的治疗选择。

　　目前，NCCN、ESMO及CSCO等国内外权威指南均将塞利尼索方案写入指南推荐。NCCN MM诊疗指南（2021年V5版）推荐XVd方案用于治疗早期复发（1-3线治疗）MM患者（Ⅰ类推荐）。在欧洲血液学协会（EHA）与欧洲肿瘤内科学会（ESMO）共同发起的《EHA-ESMO多发性骨髓瘤诊断、治疗和随访的临床实践指南》中，对于一线采用硼替佐米、来那度胺、地塞米松（VRd）方案治疗的患者，无论患者为来那度胺敏感、难治还是硼替佐米敏感，XVd方案都是指南推荐的优选二线治疗方案（Ⅰ,A）；一线治疗采用达雷妥尤单抗、来那度胺、地塞米松（Dara-Rd）方案的患者，二线治疗也推荐XVd方案（Ⅰ,A）；一线治疗采用Dara-VMP或Dara-VTD的患者，如果硼替佐米敏感，XVd仍是这部分患者的治疗选择。对于PI、IMiDs和CD38单抗三药难治的MM患者，推荐Xd方案治疗（Ⅱ,B）。在2021年CSCO指南中，推荐塞利尼索用于MM的三项治疗方案，包括：Xd方案、XVd方案及塞利尼索片+地塞米松+泊马度胺（XPd）方案，用于RRMM的治疗。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：塞利尼索(SELINEXOR/XPOVIO)治疗复发性胶质母细胞瘤是否安全有效？

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