ctla4抗肿瘤机制，ctla-4抑制剂药物

时间：2022.08.25作者： 浏览次数：256

　　免疫检查点抑制剂属于I-O治疗药物，目前关注比较多的治疗靶点是CTLA-4及PD-1检查点。CTLA-4检查点是共抑制受体，其配体是B7.1及B7.2，受体表达于活化的T细胞上，而配体表达于淋巴细胞及抗原提呈细胞（APC）上，通过APC和T细胞的相互作用激活，阻断CTLA-4可诱导活化的T细胞分布于肿瘤部位，恢复抗肿瘤作用。PD-1检查点也是共抑制受体，配体包括PD-L1和PD-L2。受体表达于多种免疫细胞上，配体则表达于肿瘤及免疫细胞上，通过肿瘤细胞和T细胞的相互作用而激活。阻断PD-1可以介导靶细胞的杀伤。

　　PD-1抑制剂的作用机制主要包括：①恢复CTL的杀伤功能；②抑制T细胞衰竭；③促进T细胞活化增殖。PD-1检查点抑制剂相关的临床研究方面，如纳武利尤单抗用晚期HCC的Ⅰ/Ⅱ期多队列研究（CheckMate 040研究）中纳入了索拉非尼经治患者182名，未经索拉非尼治疗患者80名，对所有患者每6周进行一次影像学评估（CT或MRI）。研究结果显示，未接受过索拉非尼治疗的患者中位反应持续时间（DOR）可达17个月，而接受过索拉非尼治疗的患者mDOR为19个月（递增组）和16.6个月（扩展组）。未经索拉非尼治疗患者的OS可达28.6个月，接受过索拉非尼治疗的患者OS可达15.6个月。此外，纳武利尤单抗并不会引起HBV和HCV激活。

　　这些结果证实纳武利尤单抗用于晚期HCC患者能够得到生存获益，且不同年龄、HBV/HCV感染状态、PD-L1表达情况及不同地域患者均能从治疗中获益。FDA于2017年也批准了纳武利尤单抗用于既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者。派姆单抗是2018年FDA批准的用于HCC的检查点抑制剂。临床Ⅱ期单臂研究（KEYNOTE-224）也显示，派姆单抗用于索拉非尼治疗失败的晚期HCC患者是安全有效的，可以获得持久疗效，中位PFS可达4.9月，中位OS为12.9月，且免疫相关肝炎十分少见，无病毒复燃情况。

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