sotorasibAMG 510是治疗肺癌KRAS突变的特效药吗？

RAS家族基因的发现是癌症研究中的一个关键里程碑！RAS基因的突变会导致永久性的“打开”开关，进而导致细胞不受控制的恶性增值和分裂，从而发生癌症。这个家族有三种类型，分别称为NRAS，GRAS和KRAS。其中KRAS是最常见的致癌基因，存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。KRAS是被发现的首批癌基因中的一种，其突变存在于大约1/4的人类肿瘤中，是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。然而遗憾的是，尽管前景很好，但KRAS长期以来几乎无法攻克，这是由于该蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显的结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制期活性的化合物。

　　近年来，研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44％，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，西方国家约占13％，亚洲地区有3%-5%的患者携带该突变，中国肺癌患者KRAS G12C突变率大概在2.8%~5%。其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2％。

　　经过人类三四十年的苦心研究，终于在2021年上市了第一款KRAS突变的靶向药——索托拉西布（AMG510），它是专门针对KRAS G12C这种突变亚型的，具有很高的选择性，能与6,000多种蛋白质中的KRAS G12C特异性结合，锁定并令其失活。毫不夸张的说，这可以算是过去40年来癌症研究中最严峻的挑战之一。

　　FDA的批准是基于索托拉西布关键的CodeBreaK100Ⅱ期临床试验的数据（NCT03600883）。该试验纳入了124例KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌患者，该队列中，123例可评估患者（包括日本10例患者，数据截止日期：2020年9月1日）中，每日口服一次960mg，这些患者都接受过不只一种化疗或免疫疗法后疾病进展的。结果显示：客观缓解率（ORR）为37.1％，其中包括3例完全缓解和43例部分缓解，疾病控制率为80.6％。中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月、中位无进展生存期（PFS）为6.8个月（95%CI:5.1-8.2）、中位总生存期（OS）为12.5个月（95%CI:10.0-不可估计[NE]）。

　　值得一提的是，81％的患者都出现了肿瘤缩小（n=101/124），对索托拉西布治疗有反应的所有患者中，最佳肿瘤缩小的平均值为60％！索托拉西布耐受性非常好，常见不良反应(≥20%）为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、乏力、肝毒性和咳嗽。9%的患者出现导致永久停药的不良反应。

　　众所周知，胰腺癌被称为“肿瘤之王”。据估计，大约90%的胰腺癌患者携带KRAS突变，其中KRAS G12C约占这些突变的1-2%。2022年2月，安进公司宣布了索托拉西布治疗KRAS G12C突变型晚期胰腺癌患者的1/2期CodeBreaK 100临床试验的有效性和安全性数据。38例重度预处理晚期胰腺癌患者中，索托拉西布诱导的中心确认的客观缓解率(ORR)为21%，疾病控制率(DCR)为84%。近80%的患者接受了索托拉西布作为三线或后线治疗。38例患者有8例获得了确认的部分缓解(PR)，8例PR患者有2例获得持续缓解。截至2021年11月1日，中位随访16.8个月，中位缓解持续时间为5.7个月。结果还显示中位无进展生存期(PFS)为4个月，中位总生存期(OS)近7个月。不良反应方面，16例(42%)患者发生任何级别治疗相关不良事件，其中腹泻(5%)疲劳(5%)是最常见3级不良反应，无致命或导致停止治疗的情况。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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