贝伐珠单抗注射液贝伐珠单抗治疗临床药理学作用机制

药名

通用名：贝伐单抗注射液 商品名：安伐汀 原名：阿瓦斯汀 化学分子结构名称：贝伐单抗

性状

剂型：注射剂用量：/4ml

规格

(4ml)/瓶

适应症

对于转移性结直肠癌，贝伐珠单抗联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗

临床药理作用机制

是一种重组人单克隆 IgG1 抗体，通过抑制人血管内皮生长因子的生物活性起作用。换句话说，贝伐单抗可以与VEGF结合，阻止其与内皮细胞表面的受体（Flt-1和KDR）结合。在体外血管生成模型中，VEGF与其相应受体的结合可导致内皮细胞增殖和血管生成。在接种结肠癌的裸（无胸腺）小鼠模型中，使用贝伐单抗可以减少微血管生成并抑制转移性病变的进展。

药代动力学

贝伐单抗的药代动力学曲线仅检测其血清总浓度（即不区分游离贝伐单抗和与VEGF配体结合的贝伐单抗）。基于某人群的药代动力学分析：491名患者接受1-20mg/Kg贝伐单抗，每周一次、每2周一次或每3周一次，估计贝伐单抗的半衰期约为20天（范围11- 50 天）。达到稳定状态的时间估计为 100 天。当贝伐珠单抗以 10 mg/kg 的剂量治疗时，每 2 周一次，血清蓄积率为 2.8。贝伐单抗的血清清除率与患者的体重、性别和肿瘤负荷不同。体重矫正后，男性的清除率更高（0.262 升/天 vs. 0. 207 升/天）和更大的清除量（3.25 升至 2.66 升）。肿瘤负荷大（大于或等于肿瘤体表面积中位数）的患者比肿瘤负荷低（小于肿瘤体表面积中位数）（0.249 升/天对）的患者清除率更高0.199 升/天）。在一项涉及 813 名患者的临床随机实验研究中，没有证据表明使用贝伐单抗时，与女性和肿瘤负荷低的患者相比，男性或肿瘤负荷高的患者疗效更差。临床疗效与贝伐珠单抗暴露之间的关系尚无定论。肿瘤负荷大（大于或等于肿瘤体表面积中位数）的患者比肿瘤负荷低（小于肿瘤体表面积中位数）（0.249 升/天对）的患者清除率更高0.199 升/天）。在一项涉及 813 名患者的临床随机实验研究中，没有证据表明使用贝伐单抗时，与女性和肿瘤负荷低的患者相比，男性或肿瘤负荷高的患者疗效更差。临床疗效与贝伐珠单抗暴露之间的关系仍无定论。肿瘤负荷大（大于或等于肿瘤体表面积中位数）的患者比肿瘤负荷低（小于肿瘤体表面积中位数）（0.249 升/天对）的患者清除率更高0.199 升/天）。在一项涉及 813 名患者的临床随机实验研究中，没有证据表明使用贝伐单抗时，与女性和肿瘤负荷低的患者相比，男性或肿瘤负荷高的患者疗效更差。临床疗效与贝伐珠单抗暴露之间的关系尚无定论。没有证据表明使用贝伐单抗时，与女性和肿瘤负荷低的患者相比，男性或肿瘤负荷高的患者疗效较差。临床疗效与贝伐珠单抗暴露之间的关系尚无定论。没有证据表明使用贝伐单抗时，与女性和肿瘤负荷低的患者相比，男性或肿瘤负荷高的患者疗效较差。临床疗效与贝伐珠单抗暴露之间的关系尚无定论。

特殊人群

人口统计学分析数据表明，无需因患者的年龄或性别而调整剂量。肾功能不全患者：没有肾功能不全患者贝伐单抗的药代动力学研究。肝功能不全患者：没有贝伐单抗在肝功能不全患者中的药代动力学研究。

临床研究

有两项随机临床研究评估了贝伐单抗联合 5-Fu 化疗治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性。贝伐单抗静脉推注联合 IFL 方案。研究 1 是一项双盲、随机临床研究，旨在评估贝伐单抗作为转移性结直肠癌的一线治疗。患者随机分为三组：第一组为IFL静脉注射+安慰剂（伊立替康/m2静脉注射、5-氟尿嘧啶/m2静脉注射、四氢叶酸钙20mg/m2静脉注射，每周1次）次，连续使用为4周，6周为一个周期）；第二组为IFL静推XxX贝伐单抗（5mg/kg，每2周一次）；第三组是5-FU/贝伐珠单抗（5mg/kg，每2周一次）。预先确定当IFL静推XxX贝伐珠单抗方案的毒性评估为可接受时，终止第三组的入组。813 名患者被随机分配到第 1 组和第 2 组。中位年龄为 60 岁，40% 为女性，79% 为白种人，57% 的 ECOG 评分为 0，21% 为直肠。28%接受过辅助化疗，56%的患者主要病灶在腹外，38%的患者主要病灶在肝脏。各研究组患者的特征基本相似。两个主要实验组还根据年龄、性别、种族、ECOG评分、原发肿瘤部位、是否接受辅助治疗、转移部位、肿瘤负荷大小等分为不同的亚组，并评估了他们接受贝伐珠单抗治疗的临床获益率。第3组110例患者中位生存时间18.3个月，中位无进展生存时间8.8个月，总有效率39%，中位时间缓解是8.五月。贝伐单抗和 5-FU/LV 联合研究 2 研究 1 是一项随机临床研究，评估贝伐单抗和 5-FU/LV 联合作为转移性结直肠癌的一线治疗。患者被随机分配到 3 组。第一组单独使用5-FU/LV方案（5-氟尿嘧啶/m2、四氢叶酸钙/m2每周一次，共6周，8周为一个周期1)；第二组为5-FU/ LV 化疗 + 贝伐单抗 5mg/kg，每 2 周一次；)第三组为5-FU/LV化疗+贝伐珠单抗10mg/kg每2周次；患者接受治疗直到疾病进展。该研究的主要终点是有效率和无进展生存期。5-FU/LV + 贝伐珠单抗 5 mg/kg 治疗组的无进展生存期显着优于非贝伐珠单抗治疗组。然而，两组在总生存期和总有效率方面没有显着差异。5-FU/LV+贝伐珠单抗10mg/kg治疗组与非贝伐珠单抗治疗组的疗效无显着差异。该研究的主要终点是有效率和无进展生存期。5-FU/LV + 贝伐珠单抗 5 mg/kg 治疗组的无进展生存期显着优于非贝伐珠单抗治疗组。然而，两组在总生存期和总有效率方面没有显着差异。5-FU/LV+贝伐珠单抗10mg/kg治疗组与非贝伐珠单抗治疗组的疗效无显着差异。该研究的主要终点是有效率和无进展生存期。5-FU/LV + 贝伐珠单抗 5 mg/kg 治疗组的无进展生存期显着优于非贝伐珠单抗治疗组。然而，两组在总生存期和总有效率方面没有显着差异。5-FU/LV+贝伐珠单抗10mg/kg治疗组与非贝伐珠单抗治疗组的疗效无显着差异。

贝伐单抗单药治疗

目前，贝伐单抗作为单药治疗结直肠癌尚无疗效。然而，正在进行一项随机研究，其中仍在接受 5-氟尿嘧啶 + 伊立替康为基础的化疗的转移性结直肠癌患者接受单药贝伐珠单抗治疗。然而，该研究因贝伐珠单抗单药治疗的疗效和生存率均比接受 5-氟尿嘧啶 + 四氢叶酸钙 + 奥沙利铂更差而被终止。

警告

胃肠道穿孔/伤口愈合并发症（参见“剂量与用法：剂量调整”） 胃肠道穿孔/伤口愈合并发症，伴有腹腔内脓肿，与对照组相比，接受贝伐珠单抗治疗的患者发生率更高。在临床前动物模型中，贝伐单抗可以影响伤口愈合。在研究 1 中，在 IFL+安慰剂组中，396 名患者中有 1 名 (0.3%)，在 IFL+贝伐单抗组中，392 名患者中有 6 名 (2%)，5- 在 FU/LV + 贝伐珠单抗组，109 名患者中有 4 名 (4%) 有胃肠道穿孔，其中一些是致命的。这些并发症可能与腹腔内脓肿有关，也​​可能无关，并且可能在治疗期间的任何时间发生。据介绍，典型的表现是腹痛，伴有一些症状，如便秘或呕吐。此外，在 IFL+安慰剂组中，396 名患者中有 2 名 (0.5%)，在 IFL+贝伐珠单抗组中，392 名患者中有 4 名 (1%)，5-FU/ 在 LV+贝伐单抗组中，109 名患者中有 1 名 (1%) 在治疗期间出现伤口裂开。手术后应间隔多长时间再开始贝伐珠单抗治疗，以避免影响伤口愈合，目前尚不清楚。在研究 1 中，研究方案不允许患者在手术后 28 天内使用贝伐单抗。一名患者（研究 1 中共有 501 名患者接受贝伐珠单抗治疗）在手术后 2 个月以上接受贝伐珠单抗治疗，发生吻合口裂。同样，为了防止贝伐单抗治疗影响伤口愈合，

在接受 IFL + 贝伐单抗治疗的 1,190 名患者的研究中，39 名在贝伐单抗治疗结束后接受了手术。在这些患者中，6 名 (15%) 患有伤口愈合/出血并发症疾病。在同一项研究中，在接受 IFL 治疗的 193 名患者中，有 25 名在治疗结束后接受了手术。在这些患者中，只有 1 (4%) 名有伤口愈合/出血并发症。接受IFL+贝伐珠单抗治疗的患者从治疗结束到出现伤口裂开的间隔时间最长，间隔为56天。在贝伐单抗治疗结束和随后的择期手术之间的时间间隔内应考虑贝伐单抗的半衰期（约 20 天）。如果患者在应用贝伐单抗期间出现胃肠道穿孔或伤口需要医疗干预，贝伐单抗将永久停用。出血（参见“剂量和用法：剂量调整”）。在接受贝伐单抗治疗的患者中，发生了两种不同的出血情况。最常见的是轻度出血，主要表现为1级流鼻血；第二种情况是严重的，有时是致命的出血。严重出血事件首先出现在接受非小细胞肺癌治疗的患者身上，这表明贝伐单抗不应被批准用于治疗非小细胞肺癌。在一项非小细胞肺癌的临床研究中，患者被随机分配接受化疗，有或没有贝伐单抗治疗。

许多致命性出血患者在贝伐珠单抗治疗期间或之前都有肿瘤腔或坏死。这些严重的出血突然发生，表现为大咯血。目前尚无评估接受贝伐珠单抗治疗的中枢神经系统转移患者发生中枢神经系统出血的风险，因为在该公司资助的研究中，1期研究排除了伴有中枢神经系统出血的中枢神经系统转移. 也有报道称，在接受贝伐珠单抗治疗期间发生的一些不太频繁的严重出血包括胃肠道出血、蛛网膜下腔出血和失血性休克。如果患者有需要医疗干预的严重出血，应立即停用贝伐单抗并给予积极的药物治疗。近期出血的患者不应接受贝伐单抗治疗。a 包括超过标准值的一个或多个收缩压或舒张压。在贝伐珠单抗治疗组的重度高血压患者中，略多于一半（51%）的患者舒张压超过 110 且收缩压低于 200。已接受贝伐珠单抗治疗的 3 级高血压患者的药物治疗包括使用血管紧张素转换酶抑制剂、β-抑制剂、利尿剂和钙通道抑制剂。停止治疗 4 个月后，接受 IFL + 贝伐珠单抗治疗的 26 人中有 18 人，接受 IFL + 安慰剂治疗的 10 人中有 8 人仍患有持续性高血压。在所有临床研究（n=1032)）中，17 名患者出现高血压或高血压增加，需要住院或停止贝伐珠单抗治疗。

这 17 名患者中有 4 名发展为高血压脑病。有一位患有蛛网膜下腔出血的严重高血压患者。有高血压危象的患者，应长期停用贝伐珠单抗。药物治疗未得到控制的重度高血压时，建议暂时停用贝伐单抗。蛋白尿（参见：“剂量和用法：剂量调整”） 在研究 1 中，与 IFL + 安慰剂相比，接受 IFL + 贝伐珠单抗治疗的患者的蛋白尿（尿蛋白 + 或更高）发生率的严重程度和严重程度均有所增加。IFL+安慰剂治疗组有14%的患者尿蛋白≥++，IFL+贝伐珠单抗治疗组有17%的患者出现，5-FU/LV贝伐珠单抗治疗组有28%的患者出现。收集新发或恶化蛋白尿患者的24小时尿液。在接受 IFL+贝伐珠单抗治疗的 158 名患者中，3 名患者（2%）和 50 名接受 5-FU/LV+贝伐珠单抗治疗的患者 2 名（4%）出现 3 级蛋白尿（根据美国国家癌症研究所的毒性标准，即， 24小时尿蛋白>3.5g）。在一项不同剂量的贝伐单抗的随机对照研究中，安慰剂对照治疗肾癌，因为这种情况而没有被批准。收集了大约一半的受试者 24 小时尿液。在这些受试者中，接受贝伐单抗（10 mg/kg，每两周一次）治疗的 19 名受试者中有 4 名（21%）接受了 14 名接受贝伐单抗（3 mg/kg，每两周一次）治疗的两名受试者（14%）有 3 级蛋白尿（24 小时蛋白尿>3.5g）。

15 名安慰剂对照受试者均未出现。在这项由公司赞助的研究中，1032 名受试者中有 5 名 (0.5%) 出现了肾病综合征。其中1人死亡，1人需要血液透析，另外3人在停用贝伐珠单抗数月后仍出现严重异常蛋白尿，且在停用贝伐珠单抗治疗后均未痊愈。普通的。肾病综合征患者应停用贝伐单抗。贝伐单抗在中重度蛋白尿患者中的安全性尚无定论。然而，在大多数临床研究中，当 24 小时蛋白尿≥2g 时停用贝伐单抗。如果24小时蛋白尿小于2g，应根据24小时尿诊断为中重度蛋白尿。

充血性心力衰竭

根据美国国家癌症研究所的毒性标准，充血性心力衰竭是 2 至 4 级左心室功能不全。据报道，在公司赞助的研究中，1032 名接受贝伐珠单抗治疗的受试者中有 5 名 (2%) 发生了充血性心力衰竭。它发生在 44 名接受贝伐单抗和蒽环类药物治疗的受试者中的 6 名 (14%)，以及接受过蒽环类药物或左胸壁放疗的 299 名受试者中的 13 名 (4%) 出现。在另一项对照研究中，贝伐珠单抗+化疗组充血性心力衰竭的发生率高于单独化疗组。尚未研究贝伐单抗治疗心功能不全患者的安全性。

预防措施

概述 对贝伐单抗或其产品的任何成分过敏的患者应谨慎使用。

输液反应

第一剂贝伐单抗（外科手术）中发生输液反应的情况并不常见

贝伐单抗治疗应在手术后至少 28 天开始。开始贝伐单抗治疗时，手术切口应完全愈合。因为贝伐单抗有影响伤口愈合的潜力。在择期手术中，应暂停贝伐单抗治疗。目前尚不清楚在最后一次贝伐单抗治疗和手术之间需要等待多长时间。然而，贝伐单抗的半衰期估计为 20 天（参见临床药理学：药代动力学）。时间应考虑药物的半衰期。（参见警告：“胃肠道穿孔/伤口愈合并发症”）

心血管疾病

如果患者在治疗前一年内患有严重的心血管疾病，则将其排除在贝伐单抗的临床研究之外。因此，贝伐单抗在更严重心血管疾病患者中的安全性尚未得到充分评估。

免疫原性

作为治疗性蛋白质，必须具有潜在的免疫原性。贝伐珠单抗治疗患者抗体的发生率尚未完全确定。因为检测方法不够灵敏，无法检测低滴度抗体。在接受贝伐珠单抗治疗（主要是联合化疗）的500例患者的血清中，采用酶联免疫吸附法检测高滴度抗贝伐珠单抗抗体的存在。因为免疫原性数据高度依赖于检测方法的灵敏度和特异性，检测的阳性率还受到多种因素的影响，包括样品处理、样品采集时间、同时治疗和潜在疾病等。由于这些原因，

实验室检查

患者在接受贝伐珠单抗治疗期间，应每 2 至 3 周监测一次血压。如果高血压患者出现血压，应更频繁地监测血压。因贝伐珠单抗诱发或加重高血压而停药的患者应继续定期监测血压。接受贝伐单抗治疗的患者应进行系统的尿液分析，以监测他们是否诱发或加重蛋白尿。患有 2XxX 或更严重蛋白尿的患者应检查其尿液 24 小时以进行进一步评估。（参见警告：“蛋白尿和剂量和用法：剂量调整”）

药物相互作用

没有关于贝伐单抗与抗肿瘤药物相互作用的正式研究。在研究 1 中，患者接受了伊立替康/5-FU/CF（静脉推注 IFL）联合或不联合贝伐单抗。静脉注射 IFL 和与贝伐单抗联合使用时，伊立替康的浓度相同。然而，在IFL联合贝伐单抗的患者中，伊立替康的活性代谢物SN38的浓度比单独使用IFL组的患者高33%。在研究 1 中，静脉注射 IFL 联合贝伐单抗的患者发生 3 至 4 级腹泻和中性粒细胞减少症的发生率很高。但由于入组患者的多样性和样本的限制，贝伐珠单抗与伊立替康联用引起的SN38水平升高的程度尚不清楚。致癌性、致突变性和对生育能力的损害。没有贝伐单抗对人和动物致癌性的数据。贝伐单抗可能会损害生育能力。将 10 或 50 mg/kg 的贝伐单抗连续给予雌性猕猴 13 或 26 周。发现卵巢和子宫重量、子宫内膜增生、月经周期减少、卵泡发育、黄体丢失等现象均存在。相关性。停药并给予 4 至 12 周的恢复时间。检查高剂量组。计划恢复组两只雌性猕猴的检查结果表明，损伤是可逆的。12周恢复期后，卵泡发育阻滞消失，但卵巢重量仍适度减轻。子宫内膜增生消失，但子宫重量的减少仍然显着。两只猴子中的一只仍然没有黄体，月经周期数减少（67%）。

怀孕的影响

以 mg/kg 计，当兔子被给予贝伐单抗推荐剂量的 2 倍时会发生畸形。观察到的影响包括母亲和胎儿体重减轻、胎儿流产增加以及胎儿身体和骨骼变化的发生率增加。在所有剂量组中均观察到对胎儿的影响。血管的形成对胎儿的发育至关重要。贝伐单抗治疗引起的血管生成抑制可能是妊娠副作用的原因。然而，贝伐珠单抗对孕妇的影响尚无充分且对照良好的临床研究。只有充分权衡贝伐单抗对胎儿的潜在风险，孕妇和未采取适当避孕措施的妇女才能接受其治疗。在治疗开始前，应告知所有患者贝伐单抗对胎儿发育的潜在风险。如果患者在接受贝伐单抗治疗期间怀孕，应告知她贝伐单抗对胎儿的危害和流产的潜在风险。即使是停药的患者，也应告知停药后的残留物（贝伐单抗的半衰期约为20天）及其对胎儿发育可能产生的影响。

母乳喂养的妈妈

目前尚不清楚贝伐单抗是否可以分泌到人乳中。由于人IgG1可以分泌到人乳中，其可能被胎儿摄入和吸收所造成的危害尚不清楚。因此，在接受贝伐珠单抗治疗及后续残留时间时，考虑到产品的半衰期，约为20天（范围11～50天），在此期间应停止母乳喂养。（见临床药理学：药代动力学）

儿童使用

没有关于贝伐单抗在儿科患者中的安全性和有效性的研究。然而，在幼年猕猴中，使用低于推荐剂量（mg/kg）的贝伐单抗 4 周后观察到发育不良。异型增生的发生率和严重程度与剂量有关，但停药后至少部分可恢复。

老年人使用

在研究 1 中，（根据美国国家癌症研究所毒性标准）具有 3 至 4 级副作用的人数包括所有受试者（396 名 IFL + 安慰剂、392 名 IFL + 贝伐单抗和 109 名 5-FU /LV + 贝伐珠单抗）。然而，具有 1 至 2 级副作用的患者数量仅包括亚组中的 309 名受试者。因此，我们没有收集足够的≥ 65 岁的 1 至 4 级副作用患者样本来证明老年患者的总副作用与年轻患者不同。在接受 IFL+贝伐珠单抗治疗的 392 名患者中，126 名≥65 岁。这些患者患有疲劳、败血症、深部血栓性静脉炎、高血压、低血压、心肌梗塞、充血性心力衰竭、腹泻、便秘、食欲不振、白细胞减少、贫血、脱水、低钾血症、

与贝伐单抗相关的最严重的副作用是： 胃肠道穿孔/伤口裂开综合征（见警告） 出血（见警告） 高血压危象（见警告） 肾病综合征（见警告） 充血性心力衰竭（见警告） 在 1032 名接受过治疗的患者中参加资助的临床研究并接受贝伐单抗治疗，最常见的严重副作用是：贫血、疼痛、高血压、腹泻和白细胞减少症。在参加本集团资助的临床研究并接受贝伐珠单抗治疗的 742 名患者中，每个级别最常见的副作用是：贫血、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹泻、恶心、呕吐和丧失食欲不振、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困难、剥脱性皮炎、蛋白尿。因为临床试验中存在许多不同的情况，在实验中观察到的某种药物的副作用不能直接与另一种药物的副作用进行比较。从临床试验中获得的副作用信息也是如此。但是，它可以用作确定与药物相关的副作用及其发生率的基础。共有 1032 名患者（568 名转移性结直肠癌和 473 名其他肿瘤）参加了受资助的临床研究并接受了贝伐单抗治疗。157 名患者接受单药治疗，875 名患者接受化疗。收集了除 290 名外的 742 名患者的所有副作用。收集了所有（NCI-CTC）3、 4 级副作用，而 1、 2 级副作用（如高血压、蛋白尿）和血栓事件）选择性收集。在资助的临床实验研究中收集的副作用将用于未来进一步识别特定副作用。（参见警告：出血、高血压、蛋白尿、充血性心力衰竭和注意：在老年人中的应用。）目前关于副作用的比较数据仅限于研究 1，一项涉及 897 名患者的转移性结直肠癌治疗随机研究。所有3、 4 级副作用和一些选择性1、 2 级副作用（高血压、蛋白尿、血栓事件）都已报告。在研究 1 中，中位年龄为 60 岁，60% 的男性，78% 为结肠癌，29% 接受过辅助或新辅助化疗。在研究 1 中，第 2 组贝伐单抗的中位暴露时间为 8 个月，第3组为7个月。在 309 人的亚组中，所有副作用，包括 1、 2 级副作用 (NCI-CTC) 都已报告。309人安全亚组的入组标准与整个研究的入组标准相同，三个研究组的平衡性较好。IFL静脉注射+贝伐单抗组的严重或危及生命（NCI-CTC3、 4级）副作用的发生率（2%）高于IFL静脉注射+安慰剂组。见表 4：并且三个研究组之间有着很好的平衡。IFL静脉注射+贝伐珠单抗组的严重或危及生命（NCI-CTC3、 4级）副作用的发生率（2%）高于IFL静脉注射+安慰剂组。见表 4：并且三个研究组之间有着很好的平衡。IFL静脉注射+贝伐单抗组的严重或危及生命（NCI-CTC3、 4级）副作用的发生率（2%）高于IFL静脉注射+安慰剂组。见表 4：

皮肤和粘膜出血

在研究 1 中，接受贝伐单抗治疗的患者出现严重或非严重出血的发生率较高（参见警告：出血）。在收集的 309 例 1 至 4 级出血患者中，鼻衄相对常见。IFL+贝伐珠单抗组的发生率为35%，而IFL+安慰剂组的发生率仅为10%。此类副作用一般较轻（NCI-CTC1 级），无需治疗即可恢复。IFL+贝伐珠单抗组一些轻中度副作用的发生率高于IFL+安慰剂组，包括消化道出血（24% vs. 5186%）和小牙龈出血（2% vs.0)@ > 和阴道出血（4% 对 2%）。

血栓栓塞

在研究 1 中，IFL+贝伐珠单抗组 18% 的患者和 IFL+安慰剂组 15% 的患者经历了 3-4 级血栓栓塞事件。IFL+贝伐珠单抗组以下3-4级血栓栓塞发生率高于IFL+安慰剂组、脑血管事件（4vs.0患者）、心肌梗塞（6vs.3)、深静脉血栓形成） ) (34vs.19),, 腹腔内血栓形成(13vs.5)。相反，IFL+安慰剂组肺栓塞发生率高于IFL+贝伐珠单抗组) (16vs.20)。在接受全剂量华法林治疗的同时，接受贝伐珠单抗治疗的 1,392 名患者中有 53 名 (14%) 和接受安慰剂的 396 名患者中有 30 (8%) 名发生血栓事件。每组 2 名患者（共 4 名）因此出现出血和症状。在接受贝伐单抗和全剂量华法林治疗的 2 名患者中，此类事件与其凝血功能的国际标准化比值有关。在接受 IFL + 贝伐珠单抗治疗的 53 名患者中，11 名（21%）和接受 IFL + 安慰剂治疗的 30 名患者中的 1 名（3%）发生了另一个血栓事件。

其他严重的副作用

以下严重副作用被认为在接受细胞毒性化疗的癌症患者中并不常见，并且在贝伐单抗的临床研究中至少发生在一个人身上。身体：浆膜炎。消化系统：肠梗阻、肠坏死、肠系膜静脉阻塞、吻合口溃疡形成。血液和淋巴系统：全血细胞减少症。代谢/营养障碍：低钠血症。泌尿生殖系统：输尿管受限。

过量的

贝伐单抗的最大耐受剂量尚不清楚。人体最大试验剂量为（20mg/kg IV），16 名患者中有 9 名出现头痛，其中 3 名出现严重头痛。用法用量 推荐剂量为5mg/kg，第14天给药一次，静脉滴注，直至病情进展。贝伐单抗治疗不应在主要手术后 28 天内开始。在开始贝伐单抗治疗之前，手术切口应完全愈合。

剂量调整

不建议在贝伐单抗治疗期间减少剂量。如有必要，贝伐单抗应按如下方式停用或暂时推迟。胃肠道穿孔患者；需要治疗的开放性伤口；严重出血; 肾病综合征或高血压危象应永久停止。如果患者出现需要进一步检查的中重度蛋白尿和药物治疗未控制的重度高血压，建议暂时推迟使用。中重度蛋白尿患者继续或暂时推迟使用贝伐单抗的风险尚不清楚。择期手术前，贝伐单抗应暂时停用数周。（参见警告：胃肠道穿孔/伤口愈合与认证和预防：外科手术）。在手术切口完全愈合之前不应重新启动贝伐单抗。

使用前准备

贝伐单抗应由专业卫生人员用无菌技术稀释后输注。以 5 mg/kg 的剂量撤回所需的贝伐单抗，并将其稀释至 0.9% 氯化钠注射液的总体积（美国专利）。由于该产品不含防腐剂，小瓶中的剩余部分应丢弃。作为注射用药物，使用前应目视观察有无颗粒物和变色。稀释的贝伐单抗溶液应在 2-8° 环境中储存长达 8 小时。贝伐单抗与聚氯乙烯和聚烯烃袋并非不相容。贝伐单抗不应与糖溶液配制或混合。

用

首次应用贝伐单抗应在化疗后静脉滴注 90 分钟以上。如果第一次输液耐受性良好，第二次输液时间可以超过 60 分钟。如果60分钟耐受良好，则后续输液可控制30分钟以上。

稳定性和保存性

贝伐单抗应储存在 2-8° 的冰箱中，在使用前在原纸箱中避光。包装：有4ml和16ml两种规格。它是一种放置在一次性玻璃瓶中的无菌溶液。每瓶分别含有 100% 和 100%。单个包装：包含一瓶 4 毫升的贝伐单抗。(25mg/mL).-060-单包装：包含一瓶 16ml 的贝伐单抗。(25mg/mL)。-060-。

注册号码

注册号码

保质期

3年

制造商

生产企业：分装企业：F.-.