博舒替尼(Bosulif)的药理作用和药代动力学，博舒替尼副作用

博舒替尼用于治疗成人慢性、加速或急变期费城染色体阳性的慢性粒细胞性白血病（CML），对之前的治疗的耐药或不能耐受的患者。

　　药理作用

　　1、博舒替尼可抑制引发CML、的BcrAbl激酶，同时抑制Src族激酶包括Sre、Lyn和Hlck.对伊马替尼耐药经鼠骨髓表达的18个BcrAb,博舒替尼抑制其中16个，MMTV-PYMT转基因大鼠乳腺癌模型，肿瘤的形成依赖于Src的存在。博舒替尼对50%以上大鼠肿瘤细胞有抑制作用，在之前存在肿瘤的老年动物中可使肿瘤停止生长。

　　2、对Src家族激酶和Bcr-Abl的IC分别为100mmol/L,90mmol/I、ber-abl融合基因造成连续的酪氨酸激酶活化，而这是CML、发展的决定性因素。ber-abl融合基因对博舒替尼高度敏感，与第一代酪氨酸及酶抑制剂伊马替尼耐比较，博舒替尼阻断Bcr-Abl的磷酸化，只需更低的浓度。

　　3、在CML治疗中，伊马替尼耐药是非常棘手的问题，博舒替尼抑制CML细胞系及转染子BcrAbl的IC在埃摩尔范围内，较伊马替尼低1-2个数量级。对BCR-ABI基因扩增导致的伊马替尼耐药，博舒替尼依然有效。对Y253F、E255K及D276G基因变异导致的耐药，博舒替尼也一样有效。

　　药代动力学

　　1、吸收：单剂量给予博舒替尼500mg,进食时服用，中位达峰时间（T）为4-6h,剂量在200-800mg间AUC和Cmax与剂量成正比，15天后平均Cmax为（200±12）ng/ml,平均AUC为3650±425（mg·h）/ml,进食高脂饮食后服用Cmax和AUC分别升高1.8倍和1.7倍。

　　2、分布：CML患者单剂量给予博舒替尼500mg,进食时服用，表观分布容积为（6080±1230）L.蛋白结合率高（94%），且与血药浓度无关。体外研究显示博舒替尼是P糖蛋白底物。尚未对其他转运通道进行研究。

　　3、博舒替尼主要在肝脏中经CYP3A4代谢，循环中主要代谢产物为博舒替尼的氧化脱氯产物和N去甲基化物及少量博舒替尼的氮氧化物。所有代谢产物均无活性。

　　4、给予CM患者单剂量博舒替尼500mg,于进食时服用，平均消除t为（22.5±121.7）h,平均清除率（189±1248）L/h,放射标记的博舒替尼跟踪显示，91.3%随粪便中排出，3%随尿中排出。

　　5、18名肝功能不全患者（Child-PughA、B及C级）和9名健康志愿者分别给予单剂量博舒替尼200mg,肝功能不全患者较健康志愿者的Cmax分别升高2.4、2.0、1.5倍，AUC升高2.3、2、1.9倍，轻度肾功能不全患者AUC降低35%，中度肾功能不全患者AUC降低60%。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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