索托拉西对KRAS G12C突变的胰腺癌患者有什么疗效？

索托拉西布单药疗法在KRAS G12C突变的晚期胰腺癌患者中显示了有临床意义的抗肿瘤活性和耐受性，在38例可评估的患者中，8例（21%）经盲法独立中心复查证实为部分缓解，32例（84%）证实疾病控制。

　　CodeBreaK100试验的Ⅰ期试验数据2020年9月发表于《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine），提供了12例PDAC患者索托拉西布活性的首个信息：1例患者部分缓解，另外8例患者病情稳定。近日，杜克大学医学中心的John H. Strickler医学博士在ASCO 2月全体会议系列会议期间公布了新的CodeBreaK100数据，包括了Ⅰ/Ⅱ期阶段参与者，为评估PDAC人群提供了一个更强有力的数据集。

　　目前，PDAC仍然是治疗的挑战，胰腺癌癌症相关死亡的主要原因。几十年的研究在提高胰腺癌患者的生存率方面仍然有限，经过2个化疗线的进展后，仍没有任何疗法被证明有生存益处。

　　长期以来，KRAS一直是一个有吸引力但难以捉摸的致癌靶点，因为激活基因突变在PDAC中几乎无处不在，发生于90%以上的病例中。G12C取代在PDAC中相对少见，仅占所有KRAS突变的1%~2%。然而，它为KRAS抑制提供了一个独特的机会。这种特殊的改变发生在KRAS的一个“口袋（pocket）”中，使分子保持其活性的GTP结合构象，增加下游信号，促进肿瘤发生。Sotorasib滑入这个口袋，然后特异性地、不可逆地与G12C突变的KRAS结合，将激酶锁定在不活跃的GTP结合状态，停止下游信号传导。

　　索托拉西布于2021年成为首个获批的KRAS G12C抑制剂，专门用于已接受至少1次全身治疗的晚期非小细胞肺癌患者。从那时起，该药物继续在其他KRAS G12C阳性恶性肿瘤中进行探索，包括PDAC.在CodeBreaK100试验中，使用索托拉西布治疗的38例PDAC患者平均年龄为65岁，主要为男性（76%）。所有患者在试验登记时均为Ⅳ期疾病。患者每天服用索托拉西布 960 mg,中位治疗时间为4.1个月，而中位随访时间为16.8个月。在8例客观缓解的患者中，中位缓解持续时间为5.7个月。总的来说，中位无进展生存期达到4.0个月，中位总生存期达到6.9个月。

　　Strickler博士指出，新诊断的转移性胰腺癌患者的预期生存期一般为6~12个月。一旦患者在一线和二线化疗中出现疾病进展，生存期通常少于6个月。而在讨论环节中，华盛顿大学弗雷德·哈金森癌症研究中心E. Gabriela Chiorean指出，根据最新的CodeBreaK100试验数据，对于胰腺癌三线治疗，7个月的中位总生存是一个非常有意义的结果。

　　除了具有令人鼓舞的活性和口服给药的便利性，索托拉西布还有良好的耐受性。在PDAC人群中，任何级别的治疗相关不良事件发生率为42%，而3/4级的不良事件发生率为16%。没有人因为治疗相关的不良事件而停止索托拉西布治疗。Chiorean博士指出，这类药物，尤其是索托拉西布，最常见的副作用是腹泻、疲劳和肝酶升高。但严重的毒性，即3级及以上的毒性是相对罕见的。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布(LUMAKRAS)用于KRAS G12C突变的非小细胞肺癌的疗效如何？

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