瑞戈非尼联合免疫治疗肝癌，瑞戈非尼肝癌适应症

瑞格菲尼（regorafenib,REG）和TAS102是治疗消化道肿瘤的新型药物。嘧啶类药物5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）联合REG可抑制多药耐药转移性结肠癌的进展。肿瘤干细胞（cancer stem cell,CSC）决定肿瘤的自我更新，异质性及治疗耐受等，靶向CSC为治愈肿瘤提供了可能途径。探讨瑞格菲尼联合TAS102治疗肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）的联合效应及潜在机制。方法：以人HepG2、Huh7和SK-Hep1肝癌细胞系为实验对象。瑞格菲尼和TAS102单药或联合处理肝癌细胞及荷瘤动物。采用细胞计数试剂盒（cell counting kit-8，CCK-8）检测肝癌细胞活力；流式细胞术分析肝癌细胞中CD133阳性细胞亚群比例；采用蛋白质印迹法（Western blot）分析不同药物处理后肝癌细胞中蛋白表达差异；含不同药物的干细胞培养基培养肝癌干细胞球（HCC sphere）；荷瘤动物实验评估药物联合治疗效果。结果：瑞格菲尼及TAS102单药显著抑制肝癌细胞活力。TAS102联合使用减低REG单药时诱导增加的CD133阳性细胞亚群比例及干细胞标志分子SRY相关的高迁移率族盒蛋白-2（SRY-related high mobility group box protein-2，SOX2）和乙醛脱氢酶1A（aldehyde dehydrogenase 1A,ALDH1A）的蛋白水平。同时瑞格菲尼的联合使用下调TAS102单药处理时诱导活化的抗凋亡蛋白髓细胞白血病-1蛋白（myeloid cell leukemia-1，MCL1）信号。瑞格菲尼联合TAS102显著抑制了HCC sphere的形成。动物实验证实瑞格菲尼联合TAS102显著抑制肝癌瘤体的生长。结论：瑞格菲尼联合TAS102通过调控肝癌细胞的干细胞性及抗凋亡信号，发挥联合用药增强抗HCC的活性，为临床治疗难治性HCC提供了一种新的治疗策略。

　　瑞格菲尼（regorafenib,REG）是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，是治疗原发性肝癌的规范用药之一。临床试验证实其能改善sorafenib治疗耐受晚期肝癌患者的生存时间。TAS102是由曲氟尿苷（trifluridine,FTD）及胸苷磷酸化酶抑制剂（tipiracil hydrochloride,TPI）按摩尔浓度2∶1比例制成的一种新型口服配方化疗药物，临床试验证实TAS102可显著改善多耐药性消化道肿瘤的疗效，延长患者的生存时间。多项研究报道瑞格菲尼或TAS102分别联合其他化疗药物或靶向药物能够有效控制消化道肿瘤的进展。

　　肿瘤干细胞（cancer stem cell,CSC）决定肿瘤的自我更新及异质性，促进肿瘤的生长、复发、转移及药物耐受等，靶向肿瘤干细胞对拮抗肿瘤的演进及治疗耐受提供了一条重要途径。大量研究证实靶向肿瘤干细胞能够改善肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性，抑制肿瘤生长、复发及转移。我们报道了靶向氧化应激信号能够下调肝癌细胞的干细胞性并抑制肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）细胞的增殖。

　　研究证实序贯给予瑞格菲尼和TAS102能够有效控制晚期结肠癌的进展。我们报道了FTD类似物5-FU联合瑞格菲尼显著改善多耐药性转移性结肠癌患者的预后。因此，本研究拟探讨瑞格菲尼联合TAS102靶向CSC治疗HCC的疗效及潜在机制，以期为临床治疗难治性肝癌提供新的可供选择的联合治疗策略。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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