中山大学肿瘤防治中心结直肠科陈功()指南

中山大学肿瘤中心结直肠科陈功

前言：ESMO指南背景介绍

2016 年 7 月 7 日，欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) mCRC 共识指南在线发表在 of (Ann) 上。

ESMO是欧洲最负盛名的肿瘤内科组织，也是仅次于美国临床肿瘤学会（ASCO）的全球领先的肿瘤学组织。与美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南一样，ESMO 指南也很受欢迎。特别是在直肠癌和晚期/mCRC，ESMO指南是独一无二的，他们开创了许多新的概念和策略。其中，最具代表性的是mCRC指南。自2009年起，建议根据转移是否可切除、疾病进展速度、患者对治疗的耐受性和需求将mCRC患者分为不同的治疗组（0~3组），适用于不同的治疗目标、治疗策略和治疗方法，开创了基于治疗​​目标的mCRC整体布局和个体化治疗的新篇章。迅速得到业界的认可，成为标准的诊疗策略。因此，虽然 ESMO mCRC 指南进入中国的时间晚于 NCCN 指南，但它后来居上，现已成为中国肿瘤学界最受欢迎的临床实践指南。

不同于NCCN指南，ESMO诊疗指南的修订有其独特的形式。一般先形成“共识指南”()，再经过广泛讨论，最后写成“临床实践指南”()。这个中间过程大约需要 2 年时间。所以ESMO的更新速度要慢很多，大概3~4年才更新一次。所有 ESMO 指南文本都以特刊的形式发布在其官方期刊 Ann 的全文中。

除共识指南外，ESMO在结直肠癌领域共发布了4个临床实践指南：家族性结直肠癌、直肠癌、早期结直肠癌和转移性结直肠癌。最新版本的 ESMO 共识指南于 2012 年发布，随后于 2013 年发布了家族性结直肠癌、直肠癌和早期结肠癌的临床实践指南，以及 2014 年发布的 mCRC 临床实践指南。 2015 年， mCRC 共识指南已在 ESMO 指南的官方电子商城应用程序 (APP) 上更新。最新版mCRC共识指南于2016年7月7日正式发布，根据实践，预计下一版mCRC临床实践指南将于2017年内发布。

可以看出，最显着的特点是ESMO列出了mCRC来发布其临床实践指南，并且是更新频率最高的指南，首先表明mCRC在临床实践中需要规范和指南；其次，mCRC的诊治领域有很多新的发展、新的思路，都符合当前的临床情况，尤其是在中国。

那么，2016年最新版mCRC共识指南的核心内容是什么？与2014年临床实践指南相比，有哪些变化？为帮助国内同仁更好地理解本指南，笔者将对本指南的精髓进行解读。

2016年mCRC共识指南的框架和总体变化：

要了解ESMO指南，首先要知道制定指南的证据来源和形式，以及指南推荐的等级。表1是ESMO所有癌症指南的一般证据和推荐等级。

表指南的证据级别和推荐级别（正文中方括号内的内容）

证据水平

Ⅰ

至少一项设计良好（偏倚可能性很小）的大型随机临床试验或涉及多项同质和高质量随机临床试验的荟萃分析

Ⅱ

小型随机临床试验、可能存在偏倚的大型临床试验（试验设计不佳）、此类试验的荟萃分析，或基于随机临床试验的具有明显异质性的荟萃分析

三

前瞻性队列研究

Ⅳ

回顾性队列研究或病例对照研究

Ⅴ

不受控制的研究、病例报告或专家意见

推荐评级

一种

强有力的证据证明有效并伴有临床益处，强烈推荐

乙

强或中度证据有效，但临床获益有限，一般推荐

C

证据不足，证明有效性或临床获益不大于风险或劣势（不良事件、费用等），选择性推荐

D

中等强度证据证明无效或预后不良，一般不推荐

乙

强有力的证据证明无效或预后不良，从不推荐

2016 ESMO mCRC 共识指南总体框架

本指南分为六个部分，详见表2。

在指南写作方面，最大的特色创新是关于一个主题。经过详细的文字描述，精炼并以“推荐X”的形式分别以斜体文字形式单独列出，并以“[]”表示推荐的证据级别和推荐意见，以及该推荐意见的共识级别。 ESMO专家组，非常简洁，便于用户阅读。

表 2 2016 ESMO mCRC 共识指南的基本框架和建议

介绍

分子病理学和生物标志物 [建议 1-7]

新兴生物标志物 [推荐8、9]

局部破坏性治疗 (LAT)，包括手术和寡转移性疾病 (OMD) 的管理 [建议 10-17]

广泛转移性疾病的治疗 [建议 18-21]

在一线和后续治疗中使用细胞毒性药物和生物靶向药物的共识建议

[基于患者分类和治疗目标]

◎“适合”的患者

◇初始可切除疾病：【同《建议12》】

◇初始不能切除的疾病

★以“改造”收缩和LAT为目标：【推荐A1a-A1h】

★因病情发展较快或症状较重，以减瘤为目标：【推荐A2a-A2d】

★对象“疾病控制”：【推荐B1a～B1e】

◎“不适合”的患者

◎老年患者

主要变化

1) 分类代替传统分组

患者状态分类：

新版指南更加强调患者自身因素，根据年龄、身体状况、器官功能和合并症等情况，将患者分为临床适合（fit）和不适合（）两类。

疾病状态分类：

这可能是 2016 年共识指南的最大变化。我个人认为这是理念和战略的一次重要转变，必将带来深远的影响。在新版共识指南中，mCRC疾病分为两类：寡转移性疾病（，OMD）和转移性疾病（）。我个人将其理解为有限 mCRC 和广泛 mCRC。

指南中OMD的定义一般是指转移部位≤2个、转移总数≤5个的疾病状态。可见新版指南将“患者分组”改为“疾病分类”。一方面，它在临床实践中更加客观，更具可操作性。另一方面，新的疾病分类具有更强的治疗目标和临床治疗策略。方向性：OMD 治疗的目标是达到无肿瘤状态 (NED)，并以治愈为目的。在有效全身治疗的基础上，应考虑局部治疗，而对于广泛性mCRC，应以全身治疗为主要目标，以疾病控制为主要目标。.

2) 强调局部治疗在 OMD 中的价值

为配合OMD局部治疗重要性的说明，指南设立了“局部破坏性治疗”（LAT）一词，将手术纳入LAT范畴。除了肯定手术是最重要的LAT方法外，还强调、肯定和推荐了其他非手术局部治疗方法，包括各种消融手术（射频、微波、冷冻治疗等）、立体定向放射治疗（SBRT）、高剂量近距离放射治疗、放射栓塞治疗（SIRT）等。并将所有这些 LAT 称为“局部治疗工具箱”（）。

3） 治疗目标的调整：

“治愈”为目标主要包括旧版R0（手术完全切除）和新版引入无肿瘤（No of, NED）概念（主要是非手术LAT治疗后）。

“肿瘤缩小（）”是新指南中引入的新概念。临床上可分为两种情况，一种是以“转化（）”为目的的缩小肿瘤，另一种是为了控制症状而缩小肿瘤。

“疾病控制（）”，这是旧版本治疗目标的延续。

2016 ESMO mCRC共识指南精华推荐详解

第 1 部分：分子病理学和生物标志物

建议 1：组织标本的处理

◎ 建议使用10%中性福尔马林缓冲液（4%甲醛溶液）固定[Ⅴ，A]。

◎ 固定时间不少于6小时，但不超过48小时。如果使用微波增强固定方法，则必须确认核酸和蛋白质的质量 [IV, A]。

◎ 待检测标志物的组织块应理想切片并尽快分析[IV, A]。

建议 2：分子标记检测的标本选择

◎ 负责病理学家应审查所有可用的肿瘤标本，选择最适合分子标记分析的标本[IV，A]。

◎ 建议在提取DNA前对标本进行显微切割，以富集标本中肿瘤细胞含量（>50%）[Ⅲ，A]。

建议 3：组织选择

◎ 原发肠道肿瘤或肝转移来源的组织可用于RAS基因突变检测[Ⅲ，A]。

◎ 其他转移部位如淋巴结或肺转移仅在无原发肿瘤或肝转移组织时使用[Ⅱ，B]。

建议4：RAS基因检测

◎ 转移性疾病 在选择抗EGFR单克隆抗体治疗时，RAS突变状态是疗效的阴性预测标志物[I，A]。

◎ 确诊为 mCRC 时，所有患者均应进行 RAS 基因检测[Ⅰ，A]。

◎接受EGFR单克隆抗体西妥昔单抗和帕尼单抗治疗前，必须强制检测RAS基因状态[Ⅰ，A]。

◎ 应建立物流网络，确保组织样本从检测中心快速高效地转移到检测实验室，从而最大限度地减少周转时间，避免延迟获得 mCRC 患者的遗传信息。

◎ 转移性肿瘤或原发肿瘤组织均可用于RAS检测（另见推荐3）。

◎ RAS基因检测至少应包括KRAS的第4个外显子2、3、（第1个2、13、59、61、 117和 146 个密码子）和 NRAS 的外显子 4 2、3、（1st2、13、59、61、 117 和 146 个密码子）。

◎ 一般而言，RAS基因检测（扩展RAS分析）从检测部门收到标本到出具最终报告所需时间≤7个工作日。

◎ RAS检测方法应在临床应用前进行验证（或认证）并记录。应该有一个实验性的审计机制。

◎ 提供结直肠癌RAS基因检测的实验室应证明其成功参与了外部质量评估过程并获得相应的认证。

推荐5：BRAF基因检测

◎ BRAF基因状态的评估应与RAS检测一起进行，用于预后评估和/或潜在临床试验的筛选[Ⅰ，B]

推荐6：MSⅠ检测

◎ 转移性结直肠癌MSⅠ检测帮助临床医生进行遗传咨询[Ⅱ, B]

◎ MSⅠ检测对mCRC患者应用免疫检查点抑制剂有很强的预测价值[Ⅱ，B]。

建议 7：化疗敏感性和毒性的生物标志物

◎ 5-FU 治疗前测定二氢嘧啶脱氢酶（DPD）仍是一种选择，但不推荐作为常规[Ⅱ，D]。

◎ UGT（尿嘧啶二磷酸葡萄糖基转移酶）1A1基因表型检测仍是一种选择。应用于临床怀疑酶缺乏症（主要表现为结合胆红素降低）和计划给药的伊立诺特 UGT 1A1 基因型测定患者康>180 mg/m2 [Ⅲ，C] .

◎ 在涉及奥沙利铂的常规临床实践中，不推荐检测基因表达来指导治疗决策，但可在前瞻性临床研究中进行[Ⅲ，D]。

◎ 不建议在常规临床实践中进行TS（胸苷酸合成酶）和TSER（胸苷酸合成酶增强区）基因型检测[Ⅲ，D]。

第 2 部分：新兴生物标志物

建议 8：不推荐用于临床试验之外的常规患者管理的新兴生物标志物

◎ PⅠK3CA外显子20突变检测[Ⅱ，D]。

◎ PTEN缺失的IHC检测[Ⅴ，D]。

◎ EGFR配体调节剂、上皮调节蛋白和转化生长因子（TGF）α水平的测定[Ⅱ，D]。

◎ EGFR蛋白表达水平检测[Ⅱ，E]。

◎ EGFR扩增及拷贝数及EGFR外区突变检测[IV, D]。

◎检测HER2扩增或HER2激活突变。

◎检测HER3和MET受体过表达[IV, D]。

建议 9：新兴技术

◎虽然循环肿瘤细胞（CTC）的数量与mCRC患者的预后有关，但CTC评估的临床应用价值尚不明确，故不推荐[IV，D]。

◎ 应用无细胞肿瘤DNA()液体活检技术指导治疗决策尚在临床试验范围内，不推荐用于常规临床实践[V，D]。

◎ 全基因组、全外显子组和全转录组分析仅用于研究领域[V, D]。

第 3 部分：LAT 和 OMD 的处理

推荐10：寡转移性疾病（OlⅠⅠc DⅠ，OMD）

◎ 对于 OMD 患者，全身治疗是治疗的标准，应该是每个治疗策略的初始部分（除了：单个/少数肝脏或肺部病变，详见下文）。

◎ 在“治疗工具箱”中选择最佳的局部治疗方法，根据疾病的局限性和治疗目标（'越想治越选择手术'/局部重要性越高）控制/完全控制）、治疗相关并发症和患者相关因素，如合并症和年龄 [IV, B]。

建议 11：影像学识别和治疗病变

◎影像学检查应包括腹部、骨盆和胸部的首次CT扫描。如果有疑似转移的患者，根据转移部位，可选择超声（对比超声）、MRⅠ或PET/CT等二次检查。超声可能有助于了解肝脏病变的特征；MR I 有助于肝、腹膜和盆腔转移；PET/CT 用于肝外病变 [V, B]。

◎ 建议根据患者接受治疗的可行性进行逐步影像学检查，而不是对所有患者进行所有影像学检查[Ⅴ，B]。

建议 12：围手术期治疗

◎ 是否需要全身性围手术期治疗，应从可切除技术标准和预后考虑两个方面来定义[IV, B]。

◎ 对于技术上可切除且预后良好的疾病，可能不需要围手术期治疗。有证据表明直接手术切除是合理的[Ⅰ，C；共识>75%]。

◎ 对于技术上可切除但预后信息不明确或可能预后不良者，应给予围手术期联合化疗（或）[Ⅰ，B；共识度>75%]。

◎ 对于技术可切除且围手术期治疗适应证具有一般预后特征的患者，不应使用靶向药物[Ⅱ，R]。

◎ 当预后信息的标准和转移灶切除的标准都不能明确时，应考虑围手术期治疗（作为整体治疗策略的一部分）[IV，B]。同时转移的患者应包括在这种情况下，并进入上述治疗路径。

◎ 对于肿瘤预后特征良好、手术切除标准良好的患者，如果未接受术前化疗，则没有强有力的证据支持应用术后辅助化疗[Ⅱ，C]，但如果患者病情恶化（肿瘤术后辅助化疗有可能获益[Ⅲ，B]。

◎如果患者既往未接受过任何化疗，则推荐或辅助化疗（既往刚刚接受过以奥沙利铂为基础的化疗的患者除外）[IV，B]。

◎ 治疗决定应考虑患者的特征和意愿 [IV, B]。

建议 13：转化疗法

◎ 对于有潜在可切除转移灶的患者（如果治疗目标是转化），建议采用高RR和/或能带来显着肿瘤体积缩小（肿瘤缩小）的治疗方案[Ⅱ，A]。

◎ 没有明确的证据表明哪种联合治疗方案是最好的，因为只有少数研究关注这个特定主题：

对于 RAS 野生型患者，双药化疗联合抗 EGFR 抗体似乎具有最佳的获益/风险比，尽管也可以考虑 IRI±贝伐单抗，或者双药化疗联合贝伐克可能相对较少。利珠单抗 [II, A]。

RAS突变患者：双药化疗联合贝伐珠单抗，或IRI联合贝伐珠单抗。

◎ 必须定期对患者重新评估切除的可能性，以免过度治疗可切除的患者。对于大多数患者来说，最好的治疗反应一般在治疗开始后 12-16 周达到。

建议 14：破坏性技术

◎ 虽然缺乏更多前瞻性研究数据，但应充分评估这种策略性治疗方法，然后在合适的患者中进一步应用[Ⅱ，B]。

建议 15：局部消融技术

◎ 对于仅限于肝脏的不可切除的转移灶，或寡转移灶，可考虑局部消融技术，如热消融或高度适形放疗技术[如立体定向放疗（SBRT）、高剂量率近距离放疗]。最佳消融治疗方案的选择应通过MDT讨论，结合当地诊治经验、肿瘤特点和患者意愿[IV，B]。

◎ 仅有肺转移或肺少转移的患者，如因合并症、器官功能估计不足或其他因素不能手术，可考虑采用破坏性高适形放疗或热消融方法[IV, B]。

◎对于不适合手术切除或其他破坏性治疗的结直肠癌肝/肺寡转移性疾病，SBRT是一种安全可行的替代治疗方法[IV，B]。

◎ 射频消融术（RFA）可结合手术切除所有可见的转移病灶[Ⅱ，B]。

建议 16：栓塞治疗

◎ 只有肝转移患者在现有化疗方案中失败：

★ Y-90微球放射栓塞应考虑[[Ⅱ，B]。

★ 也可考虑化疗栓塞[IV, B]。

◎ 业界有兴趣放疗栓塞（或化学栓塞）可作为肝转移早期一线治疗的“巩固疗法”，但应仅限于临床研究范围。

推荐17：细胞减灭术和HⅠPEC【腹腔热灌注化疗】

◎ 局部腹膜转移病灶可考虑全细胞减灭术联合HⅠPEC，但治疗中心必须有丰富的HⅠPEC经验[Ⅲ，B]。

第四部分：

广泛转移性疾病的管理

建议18：基于不同靶向药物的一线全身治疗组合

◎ 生物（靶向）制剂适用于大多数患者，除非有禁忌症[Ⅰ，A]。

◎ VEGF 抗体贝伐单抗应与以下化疗方案联合使用：

★ 双药化疗，//FOLFⅠRⅠ。

★ 在特定合适的以肿瘤缩小（肿瘤消退）为治疗目标的患者，可采用三药方案ⅠRI。该方案也适用于身体健康的BRAF突变患者[Ⅱ，B]。

★ FP 是不能耐受积极治疗的患者的单一药物[Ⅰ，B]。

◎ EGFR 单克隆抗体应与以下方案联合使用：

★ /FOLFⅠRⅠ[Ⅰ,A]。

★ 以卡培他滨为基础的化疗方案或静脉注射5-FU 不应与EGFR 单克隆抗体联合使用[I，E]。

建议 19：维持治疗

◎或+贝伐单抗为基础的诱导治疗，一个疗程后或一个疗程后应考虑维持治疗。最好的维持方案是氟化嘧啶（FP）+贝伐单抗的组合。推荐贝伐单抗单药维持方案[Ⅰ，B]。

◎ FOLFⅠRI 可以继续诱导治疗，至少要持续到肿瘤不再缩小或不能耐受治疗为止[Ⅴ，B]。

◎对于最初接受IRI±贝伐珠单抗治疗的患者，可考虑FP+贝伐珠单抗维持治疗（如同IRI关键试验中的治疗）。

◎ 最初接受氟化嘧啶单药治疗（+贝伐单抗）的患者，应维持诱导化疗[V，A]。

◎ 需要个体化决策，与患者的病情讨论 [V, A]

◎ 维持治疗期间一旦出现影像学或有症状的疾病进展征象，必须重新引入原初始诱导治疗方案或换用二线治疗。如果转为二线治疗，作为整体治疗策略的一部分，只要没有明显的残留毒性，就可以考虑重新引入初始诱导治疗方案[Ⅲ，B]。

推荐意见20：二线治疗联合靶向药物

◎ 从未使用过贝伐单抗的患者，二线治疗应使用抗血管生成抑制剂（贝伐单抗或阿柏西普）[Ⅰ，A]。既往含奥沙利铂方案联合FOLFⅠRⅠ失败后，阿柏西普应仅限于二线治疗[Ⅰ，A]

◎ 一线接受贝伐珠单抗治疗的患者应考虑以下治疗：

★ 作为“跨线治疗策略”，继续使用贝伐单抗[Ⅰ，A]。

★ 对于接受奥沙利铂治疗的一线患者，我们推荐FOLFⅠRⅠ联合阿柏西普或雷莫珠单抗（Ⅰ）[Ⅰ，A]。

★ RAS 野生型患者推荐EGFR 单克隆抗体联合FOLFⅠRⅠ/伊立替康。

◎与二线治疗相比，EGFR单抗在后线治疗中具有相似的获益[Ⅱ，A]。

◎对于贝伐珠单抗一线治疗进展快的患者，如果是野生型RAS且未接受EGFR单克隆抗体治疗，应考虑阿柏西普或雷莫珠单抗（仅与联合）[Ⅱ，B]。对于治疗师，可以考虑EGFR单克隆抗体治疗，最好联合化疗[II，B]。

建议 21：三线治疗

◎ 野生型 RAS 和 BRAF 患者如果之前未接受过抗 EGFR 单克隆抗体治疗，应考虑西妥昔单抗或帕尼单抗。

★ 西妥昔单抗与帕尼单抗单药方案疗效相似[Ⅰ，A]。

★ 在伊立替康耐药患者中，伊立替康联合西妥昔单抗疗效优于西妥昔单抗单药方案。

★ 对于对一种EGFR单克隆抗体治疗耐药的患者，没有明确的证据支持换用另一种EGFR单克隆抗体[I，C]。

◎ 已接受FP、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗和EGFR单克隆抗体治疗的患者（RAS野生型患者），使用瑞戈非尼[Ⅰ，B]。

★ 与最佳支持治疗相比，瑞戈非尼可以提高总生存期（OS），尽管老年患者身体衰竭的安全性/毒性值得关注。

◎接受氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗、RAS野生型EGFR单克隆抗体治疗后，推荐使用三氟胸苷/TⅠPⅠ嘧啶复方药物（即TAS-102）[Ⅰ,B]。

第五部分：

基于患者分类和治疗目标的化疗/靶向药物使用的共识建议

◆ 患者“转化”肿瘤缩小和/或整合局部破坏性治疗（IVe、LAT）的共识建议：

A1a。对于RAS野生型患者，双药化疗联合EGFR单克隆抗体应作为治疗选择。

A1b。对于RAS突变患者，二药化疗联合贝伐单抗或三药化疗联合贝伐单抗是首选。

A1c。应每 2 个月评估一次患者的疾病状态，以避免对可切除患者进行过度治疗。

A1d。在治疗 2 个月后的第一次评估时，如果有证据表明肿瘤已经缩小，应建议患者进行潜在的根治性手术或最合适的 LAT 以消除所有剩余的肿瘤（即 R0 切除术，NED）。

A1e。如果患者在第一次评估时对治疗没有反应，建议改变两药化疗方案，以最大限度地增加手术切除的机会。

A1f。如果肿瘤缩小，但患者不适合手术，此时应继续联合化疗，并根据RAS和BRAF基因的突变状态加入合适的生物靶向药物。

A1g。当出现疾病进展的证据时，应更换为二线治疗。

A1h。出现不能耐受的毒性时，可能还需要改为另一种替代治疗方案。

◆ 由于肿瘤生物学行为的快速发展和/或严重肿瘤相关症状的出现或风险，患者需要缩小肿瘤的共识建议

A2a. 对于 RAS 野生型患者，双药化疗联合 EGFR 单克隆抗体是首选，尽管双药化疗联合贝伐珠单抗也是同样有效的替代方案。三药化疗±贝伐珠单抗也可用作选择的适合且对治疗有积极愿望的患者的替代方案。

A2b。对于RAS突变患者，双药化疗联合贝伐珠单抗是首选治疗方案。三药化疗±贝伐珠单抗也可用作选择的适合且对治疗有积极愿望的患者的替代方案。

A2c。应每 2 个月评估一次患者的疾病状态。

A2d。如果患者没有肿瘤进展，也没有严重的毒性反应，则不应改变治疗方案。

◆ 以疾病控制为治疗目标的患者共识推荐：

B1a。建议这些患者接受双药化疗联合贝伐珠单抗，或双药化疗联合EGFR单克隆抗体（RAS野生型患者）。

B1b。应每 2-3 个月评估患者的疾病状态。

B1c。如果患者对治疗反应良好或至少疾病得到控制，则应考虑有效的维持治疗。如果初始治疗是双药化疗联合贝伐珠单抗，那么首选的维持治疗是氟化嘧啶联合贝伐珠单抗。

B1d。当出现疾病进展的证据时，应更换为二线治疗。

B1e。毒性反应也可能需要改为二线治疗。

◆ “不适合”的患者：

一旦 mCRC 患者被评估为“不适合”患者，他们应该接受最佳支持性护理 (BSC)。在这一类患者中，其他一些人身体“不健康”，但患者可能会从治疗中受益。临床医生的经验应指导治疗的选择。一种潜在有效的解决方案是卡培他滨联合贝伐唑抗或减量细胞毒性双药化疗。

对于RAS野生型“不适合”的患者，因为担心这将是患者最后的治疗机会，可以考虑EGFR单克隆抗体治疗。

◆ 老年 mCRC 患者的治疗

“适合”的老年患者应该接受全身化疗联合靶向药物，因为他们可以获得与年轻人一样的生存获益。对于“不适合”标准化疗（有或没有靶向药物）的老年患者，合适的一线治疗选择是相对较弱的选择，包括卡培他滨+贝伐单抗或减剂量FP+奥沙利铂或伊立替康。