日本6名健康成年男子重复口服给药的血药浓度动态

1、国外健康成人体内动力学1)单次口服血药浓度国外文献资料显示，日本6名健康成年男性每人单次口服匹伐他汀钙2mg和4mg时空腹时，原型药物及其主要代谢物内酯主要存在于血浆中。原药2mg给药后的药代动力学参数见下表。食物对原药药代动力学的影响为：餐后单次给药与空腹单次给药相比，Tmax有延迟，Cmax有下降，但餐前和餐后的AUC无显着差异。膳食管理。Tmax(h)Cmax(ng/mL)AUC(ng·h/mL) 空腹0.826.158. 8餐后1.816. 854.32) 反复口服的血药浓度 国外文献资料显示，日本6名健康成年男性一次服用匹伐他汀钙4mg第二天早餐后，连续7天重复给药。药代动力学参数如下表所示。重复给药引起的变化很小，T1/2约为11小时。Tmax(h)Cmax(ng/mL)Cmax(ng/mL)AUC(ng·h/mL) T1/2(h) 给药第一天1.755.61..5 服药第七天1.159.52..6 另外，6 位老人和 5 位非老人连续 5 天每天服用一次匹伐他汀。 2 mg，两组药代动力学参数无显着差异。

4) 与贝特类药物合用时的血药浓度（国外资料，非日本人） 24名健康成人每天服用匹伐他汀钙4mg，连续6天，从非洲第8天开始，合用7天后给予诺贝特和吉非贝齐后，非诺贝特的血浆浓度（AUC）增加至1.2倍，吉非贝齐增加至1.4倍。2、国内健康成人体内动力学1)中国健康成人单次口服血药浓度中国健康成人药代动力学研究表明，单次口服1mg、2mg、空腹服用4mg本品（n=10) 吸收迅速，吸收程度随剂量增加成比例增加（在1-4mg剂量范围内具有线性药代动力学特征）。与餐后空腹单次给药相比，单次给药（n=10)，Tmax延迟，Cmax降低，但空腹和饮酒后AUC无显着差异。与日本药代动力学参数，本品的Tmax和Cmax无显着差异，AUC较高。食物对药代动力学的影响与国外（日本）文献报道一致。2)中国健康人的药代动力学研究成人显示本品为2mg-1 每天早餐后服用一次（n=10)，连续7天，药代动力学无明显变化，无药物蓄积。3、肝功能不全患者体内动力学（国外数据）1)肝硬化患者（非日本数据）当12名肝硬化患者和6名健康成年人服用匹伐他汀钙2mg时，血浆将匹伐他汀钙的浓度与健康成人的浓度进行比较。-Pugh A 患者的 Cmax 是健康成人的 Cmax。1.3倍，AUC为1.6倍，-Pugh B患者的Cmax为2.健康成人的7倍，AUC为3.9倍。将匹伐他汀钙的血浆浓度与健康成人的血浆浓度进行比较。-Pugh A 患者的 Cmax 是健康成人的 Cmax。1.3倍，AUC为1.6倍，-Pugh B患者的Cmax为2.健康成人的7倍，AUC为3.9倍。将匹伐他汀钙的血浆浓度与健康成人的血浆浓度进行比较。-Pugh A 患者的 Cmax 是健康成人的 Cmax。1.3倍，AUC为1.6倍，-Pugh B患者的Cmax为2.健康成人的7倍，AUC为3.9倍。

2) 6 名脂肪肝和肝功能障碍（脂肪肝）患者和 6 名肝功能正常患者连续 7 天每天一次口服匹伐他汀钙 2 mg，对药物动力学影响不大。4、尿排泄（国外资料）6名健康成年男性每人服用匹伐他汀钙2mg和4mg，尿药排泄率很低，原药小于0.6%，内酯body小于1.3%，合计小于2%。六名健康成年男性连续 7 天每天服用 4 毫克匹伐他汀钙。尿中原药和内酯体的排泄率从第一次给药至第7天没有增加，并随着停止给药而继续。药量迅速减少。5、 代谢 匹伐他汀钙在体内通过环化成内酯体、侧链β氧化、喹啉环羟基化和葡萄糖醛酸或乙磺酸内化等方式代谢，主要通过粪便（大鼠、狗）排泄。在人体内，原药及其主要代谢产物内酯存在于血液中，其代谢产物如丙酸衍生物、8-羟基化形式仅存在极少量。同样，在尿液中也只发现了极少量的原始药物，如内酯、脱氢内酯、8-羟基化形式及其凝聚体。6、在使用人肝微粒体的代谢试验中，药物代谢酶匹伐他汀钙很少被代谢，主要通过8位羟基体的产生（体外试验）。在对CYPF分子种模型基质的抑制试验中，基质甲苯磺丁脲和基质睾酮对代谢无影响（体外试验）。7、血浆蛋白结合率匹伐他汀钙血浆蛋白结合率非常高，在人血浆和4%人血清白蛋白中的结合率为99.5-99.6%， 0.06% 人α1酸性糖蛋白的结合率为94.3-94.9%（体外试验）。