晚期卵巢癌复发治疗综述含铂化疗敏感性卵巢癌无进展生存

卵巢癌的症状并不明显，很多患者在确诊时已经是晚期。含铂化疗是卵巢癌的一线治疗方法。病情进展后，可考虑抗血管生成药物贝伐单抗和PARP抑制剂，如奥拉帕利、雷帕利等。但是，一线治疗的结果会影响后续治疗药物的选择。

现结合最新文献总结复发性卵巢癌的治疗方法如下。

图1 晚期卵巢癌复发治疗概述

含铂化疗，晚期卵巢癌基础治疗

尽管许多肿瘤提倡非化疗的概念，但卵巢癌的含铂化疗仍是一线治疗的基础。此外，含铂化疗的效果对后续治疗也有很大影响。

根据现有研究，复发性卵巢癌的治疗决策主要是无铂间隔，即从含铂化疗到疾病进展的时间。

根据 PFI 的持续时间，卵巢癌分为几个亚组：

耐火材料；

电阻型

部分敏感

完全敏感。

大约 50% 的高级别浆液性卵巢癌患者存在同源重组缺陷，包括基因突变。

这些突变会影响对铂类化疗和 PARP 抑制剂的反应。同源重组中HRD缺失的原因可能不仅是BRCA基因突变，还有扩增、PTEN、RB1或NF1基因缺失。

图2 使用PARP抑制剂的二线含铂化疗敏感性卵巢癌

无进展生存期

由于肿瘤的不断进化和异质性，对含铂化疗的耐药性似乎不可避免。卵巢癌治疗的主要目标是尽可能延长铂耐药的出现时间。可能的策略包括使用不同机制的药物替代化疗，根据肿瘤的生物学特征选择药物，以及交替使用含铂化疗和维持治疗。

复发性卵巢癌靶向药物的选择

在选择复发性卵巢癌的治疗方法时，根据患者以往的治疗情况，有四种情况：

1. 仅使用化疗，未使用贝伐珠单抗，未使用 PARP 抑制剂。

2.贝伐单抗未与化疗和 PARP 抑制剂联合使用。

3. 化疗联合贝伐珠单抗没有使用PARP抑制剂。

4. 化疗，贝伐单抗和PARP抑制剂都用了。

第一种治疗选择：对于铂类治疗有反应的未治疗患者，ESMO-ESGO 建议疾病负担较重且症状优先缓解的患者应接受铂类化疗联合贝伐珠单抗治疗。对于其他患者，含铂化疗是主要治疗方法。然后使用PARP抑制剂进行维持治疗。临床研究结果表明，PARP抑制剂在延长无进展生存期方面非常有效，特别是对于BRCA胚胎突变或HRD缺陷的患者。

第二种治疗选择：如果患者以前使用过PARP抑制剂并且可能对含铂化疗敏感，ESMO-ESGO推荐铂类化疗联合贝伐单抗。在临床研究中，与卡铂联合吉西他滨相比，贝伐单抗可以将中位无进展生存期从8.4个月延长至12.4个月。

另一种治疗选择是卡铂、聚乙二醇化阿霉素脂质体和贝伐单抗，它们的无进展生存期比卡铂、吉西他滨和贝伐单抗更长。

第三种治疗方案：如果患者之前接受过贝伐珠单抗治疗，可能对含铂化疗敏感。不考虑 BRCA 和 HRD 的突变状态。那么，先含铂化疗，再用PARP抑制剂维持治疗是最好的选择。

PARP抑制剂如PARP、Lu等也可用于治疗具有耐药性的复发性卵巢癌。但是，如果在用PARP抑制剂治疗后疾病进展，化疗是否仍能产生疗效值得怀疑。在意大利进行的一项回顾性研究的结果令人失望。奥拉帕尼维持治疗进展后，再次使用化疗，治疗有效率较低。

完全敏感再化疗的有效率为22.2%。

部分敏感，再化疗有效率11.1%；

耐药型再化疗有效率9.5%；

如果PARP抑制剂保持耐药，可能化疗效果不佳，可能会产生交叉耐药。

当然，这一结论需要得到更大规模的临床研究的支持。PARP抑制剂的耐药机制很多，如BRCA二级突变、P53基因突变、相关蛋白高表达、PARP药物外流等。有趣的是，这种 PARP 抑制剂的耐药性是异质的，在卵巢癌转移中不存在。因此，也提供了原始耐药病灶的手术切除。

第四个治疗方案：如果是新诊断的晚期卵巢癌，在-1/-OV25的临床研究中，先用铂类化疗联合贝伐珠单抗再用维持治疗的患者可以获得22.1个月的治疗方案。无进展生存期，而安慰剂维持治疗的中位无进展生存期仅为 16.6 个月。但是，由于患者已经用完了所有的药物，如果病情恶化，就只能用化疗了。

尽管胚胎细胞中存在 BRCA 基因突变的患者在一线化疗后接受了奥拉帕尼治疗。但是这部分患者还是比较少的。对于具有同源重组缺陷的 HRD 患者，使用适当的 PARP 抑制剂（如 ）进行维持治疗非常重要，但这需要适当的测试。

图 3 ESGO/ESMO 晚期卵巢癌共识指南推荐意见

插入不同治疗机制的重要性

复发性卵巢癌治疗的主要目标是延长患者的生存期，这可能跨越多种治疗方法。每次复发后均应采用序贯治疗，以延缓疾病的进展，维持较高的生活质量。

在制定治疗计划时，请注意保持铂敏感性的重要性。不幸的是，每次铂类治疗后失去疗效并增加毒性是正常的。因此，穿插化疗或不同机制的药物非常重要。

阿霉素联合聚乙二醇脂质体是唯一获批用于治疗对铂类化疗敏感的复发性卵巢癌的非铂类药物组合。在一项临床研究中，对铂类化疗敏感的卵巢癌的总体缓解率、疾病控制率和中位无进展生存期分别为 38%、66.5% 和 11.，分别为4个月。该治疗方案对二线、三线、四线患者均有效。 可以破坏癌细胞的基因修复，抑制柱状，诱导肿瘤微环境的变化。由于作用机制与铂类化疗不同，它可能会恢复癌细胞对铂类化疗的敏感性。

再次挑战重复管理的重要性

由于卵巢癌可能涉及多种治疗，因此在重新开始之前给予药物尤为重要。据报道，再次使用了铂类、紫杉醇、贝伐单抗和聚乙二醇脂质体阿霉素。

一项多中心临床研究评估了阿霉素在治疗 27 名复发性卵巢癌患者中的再使用。有效率为49%，完全缓解率为19%，部分缓解率为30%。

展望未来，从众多选项中选择最合适的一个

化疗、免疫治疗和贝伐珠单抗的临床研究数据将在未来几个月公布，未来卵巢癌的治疗方案将会很多。临床医生面临的主要挑战是为患者选择最合适的计划。

卵巢癌患者通常要接受多次治疗，因此提前计划非常重要。含铂化疗进展后，除PFI外，还应考虑多种因素，以确保延迟耐药。不同机制化疗的交替使用和先前耐药的化疗药物的重复使用都值得考虑。

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参考

等，如何顺序治疗复发性卵巢癌，2020。

作者 | 癌症医学系

来源|癌症学位