正大的四代EGFR靶向药步入临床I期研究阶段研究

12月25日，该公司近日宣布，已向美国FDA和韩国提交IND（新药）申请，计划明年启动BBT-176的1/2期临床研究。BBT-176 是一种 EGFR 靶向药物。最大的特点是可以抑制第三代EGFR-TKI耐药后容易出现的继发突变。药物。

2019年多款“四代”药物来袭，齐心协力解决耐药突变

对于EGFR突变的患者，第三代TKI奥希替尼是目前最终的保证药物，抵抗耐药性非常困难。研究发现，继发性突变是奥希替尼耐药的主要原因之一，可占15%（奥希替尼二线耐药）。对此，积极研发一批“四代TKI”。

1.BBT-176

专门针对突变的BBT-176在以往的研究中取得了突出的成果。在携带三重突变（// 和//）的异种移植动物模型中，BBT-176 表现出很强的抗癌活性。此外，BBT-176 和抗 EGFR 抗体的组合显示出显着增强的活性。

该公司计划明年在韩国启动晚期（非小细胞肺癌）患者的剂量递增研究，然后在韩国和美国进行进一步的临床研究。1/2 期临床研究将观察 BBT-176 的安全性、耐受性和有效性。

2.

此外，今年10月，国内药企正大天晴的第四代EGFR靶向药物也正式进入I期临床研究阶段，并在全球临床试验官网（）上公布。

除了解决奥希替尼耐药外，该药对1/2代TKI耐药后的双突变也有效。该研究结果在今年的AACR会议上公布。研究表明，药物对d746-750()//、//、d746-750/和/（即杀死一半癌细胞所需的药物浓度）的IC50为0.@ >46、0.@>13、0.@>26和0.@>19nM，提示EGFR三重和双突变的肿瘤细胞在1/2/3代TKI耐药后具有良好的抑制能力. 在//的不同模型中，它可以延缓肿瘤的生长，但奥希替尼不能阻止肿瘤的生长。

第一期研究()计划招募30名受试者，口服给药28天，每天一次，主要研究者为吴一龙教授，地点为广东省人民医院。

3.JBJ-04-125-02

Pasi A.教授团队开发了EGFR变构抑制剂，并在此基础上进行了优化，形成了JBJ-04-125-02。多次实验（至少重复3次）发现，JBJ-02-112-05和JBJ-04-125-02三种药物对Ba/F3细胞的/和//IC50比较，发现JBJ-04 -125- 02疗效最好，其中该药对（顺式或反式结构未在文中说明）的抑制能力最强。值得注意的是，JBJ-04-125-02仅具有抗活性，无明显抑制能力。

此外，研究团队惊奇地发现，基于JBJ-04-125-02和奥希替尼的结构，两者可以一起使用，形成双药同时协同结合（co-bind）的情况，并且 还能促进JBJ-04-125-02与癌细胞更多更好的结合，具有增敏作用。许多研究发现，奥希替尼联合JBJ-04-125-02抑制细胞生长的能力最强，能更有效地缩小大鼠的肿瘤体积。

上述药物进入临床使用前，国内外针对耐药突变的主要治疗方案有：

①单突变（不合并）：使用第一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）

②cis-cis突变（即出现在同一条DNA链上）：使用布加替尼联合西妥昔单抗

③ -（即出现在不同的DNA链上）：与第一代EGFR-TKI联合使用奥希替尼

此外，除了上述三个“第四代EGFR-TKIs”外，今年多个肿瘤会议上也报道了能够解决奥希替尼耐药的新药研究成果。这些药物的设计思路新颖，取得了前所未有的耀眼成果，值得关注。

JNJ-372和U3-1402突破EGFR耐药问题

1. EGFR和MET同时阻断：JNJ-372线后治疗有效率达30%，对各种耐药突变有效

JNJ-372（JNJ-）是基于强生公司与丹麦公司合作开发的平台开发的靶向EGFR和cMet的人源化双特异性抗体。JNJ-372可以同时抑制EGFR和cMet的磷酸化，以及下游信号的激活，具有很强的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性）。

今年的ASCO大会公布了其研究成果。1 期研究包括 108 名接受 JNJ-372 治疗的晚期 EGFR 突变（包括敏感突变和其他罕见突变）患者。

结果引人注目。在后路治疗中，ORR高达30%，疗效涵盖了多种EGFR亚型。这些患者包括突变、MET 扩增和过去对奥希替尼的耐药性。

此外，JNJ-372 是有效的。在亚组分析中，DCR（疾病控制率）居然达到了100%！ORR（客观缓解率）为 30%（其中 2 例是对 耐药的患者）。如此美好的数据，给顽固的患者带来了新的希望。

JNJ-372通过双靶点抑制，对EGFR-TKI耐药继发的多种突变类型（包括MET、MET）均显示出疗效，耐受性良好（3级及以上不良反应发生率仅为9%)，有望成为未来克服EGFR耐药的新星。

JNJ-372的I期临床研究已经进行。您可以在以下网站上查看：

全国有8个研究中心，包括北京大学肿瘤医院、北京大学第三医院、吉林省肿瘤医院、四川省肿瘤医院、重庆市肿瘤医院、广东省人民医院、浙江省肿瘤医院和江苏省肿瘤医院。

2.抑制HER3解决耐药性，U3-1402颅内控制率可高达85.7%！

在 57%-67% 的 EGFR 突变患者中发现了不同水平的 HER3() 表达。对此，该公司开发了一种名为U3-1402的新型ADC（抗体偶联药物），它利用完全人源化的HER3抗体通过四肽接头与新型拓扑异构酶1抑制剂连接，使抗体上连接更多的细胞毒素，这可能有更强的杀伤肿瘤作用。

在 1 期临床研究中，30 名晚期 EGFR 突变患者接受了 U3-1402 治疗。其中，EGFR 17例，EGFR 12例，1例，之前均接受过EGFR TKI治疗，15例之前接受过化疗，28例也使用过奥希替尼。所有患者均为IV期，其中15例（50%）发生脑转移，25例进行肿瘤组织HER3表达检测，阳性率为100%。

结果显示，在可评估的23例患者中，中位随访时间4.5个月，其中17例正在接受治疗。肿瘤缩小22例（其中2例//，Del 19// 5例），达到部分缓解PR 6例（其中Del 19// 3例），ORR为26%。U3-1402 可有效激活继发于 EGFR-TKI 耐药性的不同途径（包括 HER2、CDK4））。

在可评估的14例脑转移患者中，ORR为28.6%，DCR为85.7%，1例死亡，5例仍在治疗中，其中3例已治疗超过 6 个月。

相信随着第四代EGFR抑制剂及多种新药进入临床研究，EGFR耐药问题将逐步得到解决。目前，我司还在开展PD1+化疗治疗EGFR耐药（包括奥希替尼）的III期临床研究。有兴趣的患者可扫文末扫码入群注册，入群后即可免费使用该药。

关于EGFR抑制剂

表皮生长因子受体（EGFR，也称为 ErbB-1 或 HER-1） 抑制剂）是与 EGFR 的某些部分结合并减缓或阻止细胞生长的药物。

EGFR是一种存在于某些细胞表面的蛋白质。当表皮生长因子与细胞结合时，它会导致细胞分裂。在癌细胞中发现 EGFR 水平异常高，EGFR 激活似乎在肿瘤生长和进展中很重要。某些类型的癌症在其 EGFR 中显示突变，这可能会通过 EGFR 的持续或异常激活导致不受调节的细胞分裂。

酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)（例如特罗凯、易瑞沙），它们与表皮生长因子受体中的酪氨酸激酶结构域结合并阻止 EGFR 的活性。EGFR抑制剂可用于治疗由EGFR上调引起的癌症，如非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌和结肠癌。