美国癌症患者的福音：免疫疗法相结合非尼

John L., MD：让我们换个角度。关于初期的治疗方案，以及使用我们现有的传统药物和生物制剂进行1到3年的化疗和维持，我们谈了很多。但是我们都有很多患有无法治愈的转移性疾病的患者。他们一开始就基本用尽了靶向治疗和化疗。因此，很明显，我们对许多患者有巨大的未满足需求。

我们有这种药物瑞戈非尼，它已获批多年。它在合适的患者中显示出明显的单一药物益处，但没有明确的生物标志物。然而，我们看到的是一些有趣的组合，包括免疫疗法 [IO] 和其他策略。也许您可以描述将这两种疗法放在这个更困难的患者身上的基本原理，并讨论一些支持这种方法的数据，其中一些是您的数据？

G., MD：谢谢你，约翰。我认为瑞戈非尼是一种有趣的酪氨酸激酶抑制剂。由于多种原因，人们对将 VEGF 受体酪氨酸激酶抑制剂与免疫疗法相结合产生了一些兴趣，其中之一是 VEGF 途径作为癌症患者免疫抑制途径的作用。这已在多种肿瘤类型中得到证实，而不仅仅是在结直肠癌中。我们都知道有关肾癌、HCC [肝细胞癌] 和其他癌症的数据。其基本原理是通过阻断实体瘤中的血管内皮生长因子受体通路来减少[调节性T细胞]。事实上，现在已经在许多研究中对此进行了调查。

在微卫星稳定结肠癌方面，我认为最早的研究之一来自日本。大约 3 年前，这是在 ASCO [美国临床肿瘤学会会议] 上以抽象海报格式报道的。研究人员观察了 25 名患者，其中 24 名具有微卫星稳定性。令人惊讶的是，结肠癌患者的客观反应率为 33%。

我们都知道，单独使用瑞戈非尼的反应率为1%。单独使用纳武单抗与通常以轶事方式描述的反应无关。更有趣的是，该试验的 PFS [无进展生存期] 也是 7 个月左右。

我们最近报道了在美国进行的 2 期临床试验，该试验研究了 70 名患者的更大样本量。在这项研究中，我们看到了令人失望的 7% 的响应率，远低于日本报告的响应率。然而，非常有趣并证实了之前的初步发现，当我们开始对肝转移和非肝转移进行分层时，我们注意到非肝转移组的反应率为 22%。该患者群体的中位无进展生存期约为 3.5 个月，一些患者的反应时间超过 1 年。

医学博士 John L.：我不记得了。你还记得在日本的研究中这些反应是否很低？

G., MD：在肝脏受累的患者中，只有 1 名患者有反应。这是 12 名患者中的 1 名。他们查看了被选为目标病变的肝脏。但当靶病灶是肺靶病灶时，日本临床试验的反应率为50%。所以，那里有东西。肝脏可能不是耐药性的绝对生物标志物，但肯定与不良反应的高概率有关。

在美国试验中，47 名患者发生肝转移，47 名患者中有 0 名有反应。PFS 为 1.8 个月。显然，有一些东西。这与临床前数据有关。如果你得到一只老鼠并将肿瘤注射到皮下组织中，它就会对 PD-1 产生反应。现在你得到同一个小鼠，你用同一个肿瘤注射肝脏和皮下组织，但皮下肿瘤没有反应。不仅肝转移对皮下组织没有反应，而且肝转移影响皮下组织的肿瘤微环境。有一些优秀的临床前研究表明肝转移可能对患者的免疫反应产生全身性影响。

医学博士 John L. ：在我看来，如果没有完成，就应该完成。获取你刚才引用的数据，按照转移位置（可能是左右），可能是分子特征进行绘制，然后检查是否所有这些都放在一个组中。如果是这样，让我们​​继续。为什么此信号在 3 年后不再使用？有任何想法吗？

G., MD：我们正在努力工作，约翰。我可以告诉你，我们的团队在 ASCO 上展示了这些数据。我们研究了 95 名具有微卫星稳定性的患者，我可以告诉你的是，TMB [肿瘤突变负荷] 不是该患者群体中反应的生物标志物。PD-1 不是反应的生物标志物。我可以告诉你，APC 不是耐药性的生物标志物。我们已经看到 APC 突变、RAS 突变、RAS 野生型、TMB 1 和 PD-L1 阴性患者的反应。因此，需要做更多的工作。但我们正在进一步询问肝转移的概念。

医学博士 John L.：无论如何，我倾向于为我的无症状患者使用瑞戈非尼。当我将这种药物用作单一药剂时，我似乎在那里获得了更多奖励。你对这些IO组合有什么想法或反思吗？如果您面临这个问题，您会在临床试验之外治疗患者吗？你怎么认为？

M., MD：我认为与日本的研究相比，美国的研究更令人失望。我不愿意在临床试验之外使用它。我也相信，如果我们在治疗过程中更早使用瑞戈非尼，而不是等到化疗周期是2或3次——我认为有足够的试验数据可以证明这一点——如果我们更早使用它，例如，在真正的三分之一线治疗，我们确实提高了无进展生存期。如果瑞戈非尼用于真正的三线治疗，我并不完全相信免疫疗法会增加更多。所以我会坚持尝试这种组合。这样我们就可以主动收集数据。然后我们可以看看这里是否有真正的区别。

医学博士 John L.：最终，如果您在该患者群体中获得这些类型的缓解率，如果我们可以看到此类患者的缓解率始终为 30% 或更高，我猜指南会批准这一点。这显然会改变我们正在做的事情。如果使用过EGFR治疗，大肠癌二线治疗后几乎没有反应。