肺癌奥希替尼耐药性，9291奥希替尼耐药后

　　EGFR突变的第三代靶向药，AZD9291（学名：奥西替尼，商品名：泰瑞沙）在中国内地上市快满一年了，再加上该药物上市之前（以及之后），大量病友服用孟加拉版的仿制药，对该药物出现耐药的晚期肺癌病友越来越多。然而，特异性的第四代靶向药并未出现；众多病友对下一步如何治疗，存在数不清的困惑。

　　1.AZD9291是否耐药，如何评价？

　　药物是否耐药，疾病是否进展，在绝大多数情况下要以影像学为准，可测量病灶增大超过20%或出现了新的转移灶，就是耐药。而患者一般情况变差、体力下降、症状加重、肿瘤标志物升高等，均不能作为独立的判断标准。

　　在临床工作中，经常遇到病友及家属单独凭症状加重或者肿瘤标志物升高，就“武断”地判定药物已经耐药，匆匆忙忙停药或者更换方案，这是欠妥的。

　　2.AZD9291耐药的原因？

　　几乎所有的药物治疗都会出现耐药现象，其根本原因是由于癌细胞的异质性以及动态变化。在一个大的肿瘤组织中，几乎没有两个癌细胞是完全相同的——这就像人类社会有六七十亿人口，作为人类这个物种，每个人都有相同的一面（都有两只手、一个鼻子、一张嘴等），但全世界很难找到两个完全一模一样的人（即使是同卵双胞胎，也是有差异的）。

　　因此，当病友服用某种药物时，一部分癌细胞对药物敏感，逐步被杀灭；而几乎必然地存在着对药物耐药的癌细胞，一开始这部分细胞可能占比很少，但是随着时间推移，逐步繁殖、扩增和富集了起来，渐渐地就表现为临床上可观察、可测量的耐药现象。

　　3.AZD9291耐药的机制？

　　携带EGFR T790M突变的晚期肺癌患者，接受AZD9291靶向药治疗，中位无疾病进展生存时间约为10-12个月。目前来看，耐药的机制主要分为3大类：EGFR基因上又产生的新的突变，其他基因发生了变异，转化为小细胞肺癌。

　　①EGFR基因又发生了新的突变：

　　最常见的是C797S突变，大约占15%-40%的病人是由于产生了这个新的耐药突变，导致了9291的失灵，目前针对这个新突变正在研发第4代靶向药。其他的少见耐药突变包括：L718Q,G796D等——解决这类问题的根本途径，就是期待更新的靶向药，能特异性地针对这类突变。“升级打怪”，以至于无穷。

　　②其他基因发生了变异：

　　EGFR信号通路被9291给阻断了，为了活命，癌细胞可以变着法子激活其他的信号通路，比如HER2扩增，BRAF基因突变，MET基因扩增，KRAS突变等——解决这类问题，或许需要靠同时使用9291以及针对性的第二种、第三种靶向药。比如同时携带EGFR和BRAF基因突变的病友，或许可以试一试联合使用AZD9291以及BRAF抑制剂。

　　③转化为小细胞肺癌：

　　大家都知道肺癌分为两大类——小细胞肺癌和非小细胞肺癌。携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌，接受靶向治疗后，一部分会转变为小细胞肺癌，这个现象在接受第一代靶向药的患者中其实不少见，现在也已经报道出现在了小部分服用AZD9291的病人身上——对于这类病友，可以考虑使用小细胞肺癌方案进行化疗，目前已经有部分成功的案例。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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