达拉非尼联合曲美替尼能否用于提高BRAFV600E突变胶质瘤患者的生存率？

神经胶质瘤是最常见的脑部原发性肿瘤，根据WHO2007年分级法，胶质瘤分为I-IV级，I、II级为低级别胶质瘤，III、IV级为高级别胶质瘤。不同类型胶质瘤的治疗及预后不同，但由于绝大多数为恶性肿瘤，总体预后较差。需要有效的治疗来改善高级别和低级别胶质瘤的预后。

　　达拉非尼联合曲美替尼如同一对双胞胎，通常采用联合治疗的方式对抗癌症。达拉非尼和曲美替尼分别靶向丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的BRAF和MEK1/2.在本研究中，达拉非尼联合曲美替尼的活性和安全性在复发或进展性BRAFV600E 突变的成年神经胶质瘤患者中被评价。

　　该研究是13个国家(奥地利、比利时、加拿大、法国、德国、意大利、日本、荷兰、挪威、韩国、西班牙、瑞典和美国)的27个社区和学术癌症中心正在进行的开放性、非对照、2期罕见肿瘤学不可知(ROAR)篮式研究的一部分。45例患者(31例为胶质母细胞瘤)被纳入高级别胶质瘤队列，13例患者被纳入低级别胶质瘤队列。BRAFV600E 突变阳性的高级别和低级别胶质瘤患者每日口服两次达拉非尼150 mg加每日一次曲美替尼2 mg,直到无法接受毒性、疾病进展或死亡。在高级别胶质瘤患者中，使用神经肿瘤学高级别胶质瘤应答标准进行评估，要求患者在基线时有可测量的疾病，并且之前接受过放疗和一线化疗或同步放化疗。使用神经肿瘤学中低级别胶质瘤标准的反应对低级别胶质瘤进行评估，要求低级别胶质瘤患者在基线时具有可测量的非增强性疾病(毛细胞星形细胞瘤除外)。在可评价的意向治疗人群中，主要终点是客观缓解率(高级别胶质瘤的完全缓解+部分缓解和低级别胶质瘤的完全缓解+部分缓解+轻微缓解)。

　　在高级别胶质瘤患者中，中位随访时间为12.7个月(IQR 5.4-32.3)。经研究者评估，45例患者中15例(33%;95% CI 20-49)有客观应答，包括3例完全应答和12例部分应答。在低级别胶质瘤患者中，中位随访时间为32.2个月(IQR 25.1-47.8)。13例患者中9例 (69%;95% CI 39-91)有客观应答，包括1例完全应答，6例部分应答和2例轻微应答。总之，患者的总体生存率都很有希望。

　　58例患者中有54例(93%)发生了不良事件，21例(47%)发生在高级别胶质瘤组，8例(61%)发生在低级别胶质瘤组。有31例(53%)患者报告了3级或更严重的不良事件，最常见的是疲劳(5例[9%])、中性粒细胞计数减少(5例[9%])、头痛(3例[5%])和中性粒细胞减少(3例[5%])。

　　这项2期研究对患者进行了足够长的随访，研究结果表明达拉非尼加曲美替尼联合治疗对复发或进展性BRAFV600E突变阳性的高、低级别胶质瘤患者表现出具有临床意义的活性。BRAFV600E检测有可能应用于胶质瘤患者的临床实践。考虑到BRAFV600E突变在其他肿瘤类型中的罕见性，BRAF抑制剂在黑色素瘤之外的发展是一个挑战，但达拉非尼加曲美替尼联合治疗在随后的非小细胞肺癌、甲状腺间变性癌和胆道癌研究中显示了活性。此外，没有比较组是本研究的一个局限性，需要随机试验来证实其对生存率的影响。

　　在BRAFV600E突变阳性的复发或难治的高级别胶质瘤和低级别胶质瘤患者中，达拉非尼加曲美替尼联合治疗均显示出持久的临床获益，其安全性与其他适应症一致。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：达拉非尼/泰菲乐联合曲美替尼治疗转移性BRAF V600突变黑色素瘤的效果如何？

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