膀胱癌靶向Balversaerdafitinib的作用机制及药代动力学

尿路上皮癌（urothelial carcinoma,UC），起始于膀胱的最内层，是临床最常见的膀胱癌形式，占所有膀胱癌的90%以上，几十年来治疗尚无突破。2018年仅在美国地区新发病患者即达81 190例，且有近17 240例死亡。在中国，膀胱癌的发病率近年来逐年增高。膀胱癌与患者膀胱或整个尿路上皮（下尿路内衬）中存在的基因突变有关。大约1/5的复发性和难治性膀胱癌患者存在成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor receptor,FGFR）改变。FGFR是酪氨酸激酶家族一员，可以通过多种肿瘤类型的遗传改变激活，这些改变可能导致肿瘤细胞生长和存活增加。目前，膀胱癌患者的治疗选择还比较有限，尤其对于FGFR突变的转移性UC患者，不仅预后差，而且可能会对免疫检查点抑制剂耐药，始终缺少有效的治疗方式。含顺铂方案的化疗是晚期UC的一线治疗方式，但几乎所有患者在含铂化疗期间或之后均经历疾病进展或对治疗不耐受，总体反应率为50%左右，反应持续时间短暂，中位无进展生存期（progression free survival,PFS）约7个月。近年来，新兴的靶向治疗，虽然对肾癌、肝癌等肿瘤有良好的疗效，但对膀胱癌仍处于临床试验阶段，效果并不理想，不良反应发生率也较高，患者总体耐受性不佳。

　　厄达替尼是一种FGFR抑制剂，FGFRs是一个受体酪氨酸激酶家族，可在多种类型肿瘤中被基因突变激活，从而促进肿瘤细胞的生存和增殖，该药物可通过靶向FGFR的基因变异发挥作用。该药由西安杨森制药有限公司开发，代表了第一个针对FGFR基因变异的转移性膀胱癌患者的治疗方案。厄达替尼是一种黄色粉末，几乎不溶或不溶于有机溶剂，分子式为C25H30N6O2，相对分子质量为446.56，

　　厄达替尼的作用机制

　　厄达替尼是一种FGFR激酶抑制剂。FGFR是一种酪氨酸激酶受体，通过与其配体结合影响下游的有丝分裂、细胞分化信号通路，调节细胞的增殖及凋亡。根据体外数据，厄达替尼结合并抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的酶活性，厄达替尼通过抑制FGFR磷酸化和相关的信号转导途径，降低细胞活力，以及降低FGFR基因突变表达（包括点突变、扩增和融合）来抑制肿瘤生长过程，抑制FGFR过度表达而导致肿瘤细胞死亡。厄达替尼还可与RET、CSF1R、PDGFRA、PDGFRB、FLT4、KIT及VEGFR2结合。厄达替尼在表达FGFR的细胞系和包括膀胱癌在内的多种异种移植肿瘤类型中显示出抗肿瘤活性。

　　厄达替尼的药代动力学

　　口服厄达替尼每日1次，每次8 mg,发现本品中位达峰时间（Tmax）为2.5 h；厄达替尼血药峰浓度（Cmax）、血药浓度-时间曲线下面积(AUCtau)及Cmin分别为1399 ng/mL、29 268 ng·mL-1·min-1及936 ng/mL.在0.5～12 mg的剂量范围内，厄达替尼的Cmax及AUC随剂量增加而增加。两周后达稳态，平均蓄积比为4.饮食对本品的Cmax及AUC没有影响。本品平均表观分布容量为29 L,平均总表观清除率（CL/F）为0.362 L/h.平均有效半衰期（t1/2）59 h.本品人血浆蛋白结合率99.8%，主要是与α1-酸性糖蛋白结合。厄达替尼主要由CYP2C9（39%）和CYP3A4（20%）代谢，在血浆中主要以原型药物形式存在，未检测到代谢物。本品主要经粪便（69%，原型药物占19%）和尿液（19%，原型药物占13%）排泄。

　　年龄（21～88岁）、体重（36～132 kg）、性别和种族对于厄达替尼的全身暴露量无显著影响，中度肾功能损伤[估计的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）在30～59 mL·min-1·1.73 m-2]或轻度肝功能损伤对厄达替尼暴露量的影响不具有临床意义，但在严重肾功能不全、肾功能损害需要透析、中度或重度肝功能损害的患者中的药代动力学尚不清楚。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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