洛替尼可以作为晚期ALK肺癌患者的一线治疗吗？

自从2007年在NSCLC中发现ALK阳性融合突变以来，我们现在知道ALK+NSCLC患者在诊断为IV期后仍可以存活9年，但随着时间的推移，持续不断地被无情的脑转移累计发生率所掩盖(到第6年>60%)。克唑替尼在随机二线试验(PROFILE1007)的基础上获得了美国FDA的全面批准，用于治疗晚期ALK+NSCLC,而当时ALK TKI治疗路线不是常规治疗。后来，所有TKI类药物都获得了FDA的完全批准，基于其各自的全球3期试验，4种ALK TKI也被批准用于治疗非小细胞肺癌的一线治疗：克唑替尼(PROFILE1014)，塞瑞替尼(Ascend-4)，阿来替尼(Alex)，布加替尼(Alta-1L)。根据BIRC在全球和地区性第三阶段试验中对意向治疗(ITT)人群的评估，在CRON试验中，劳拉替尼在无进展生存(PFS)方面的总风险比(HR)最低，为0.28(95%可信区间：0.19-0.41)。经调查人员评估，劳拉替尼实现的PFS的总体HR也保持在数字上的最低水平，为0.21(95%CI:0.14-0.31)。这两个预测数字，如果达到，将是任何ALK TKI在一线治疗中达到的最长中位PFS,并且比下一代ALK TKI的使用更好。

　　重要的是，所有亚组分析在统计学意义上都有利于劳拉替尼而不是克唑替尼。在没有基线脑转移的患者亚组中，劳拉替尼再次获得了PFS的最低HR为0.32(95%CI:0.20-0.49)，而在ALTA-1L中，未接受化疗的患者的HR为0.52(95%CI:0.35~0.77)。在ALTA-1L的两个治疗分支中，以前接受铂类化疗的NSCLC患者的PFS得到了数值改善，但在HR为0.44(95%CI:0.23-0.83)的布加替尼治疗的患者中，PFS更佳。

　　其次，ALK TKI患者相对年轻，寿命长；在选择ALK TKI药物时，对脑转移患者进行3-5次持续的脑转移控制和预防非脑转移患者的脑转移是最重要的考虑因素。劳拉替尼是一种专为实现高水平中枢神经系统(CNS)穿透而设计的大环ALK TKI.在一期研究中，三名每天连续服用100毫克劳拉替尼的患者的未结合脑脊液与血浆的平均比率为0.79.作为比较，阿来替尼在美国第一阶段研究中实现了0.3的未结合脑脊液与血浆比率。劳拉替尼在BIRC评估的PFS中的数值最低为0.20(95%CI:0.10-0.43)。重要的是，劳拉替尼可显着改善颅内疾病进展时间(CsHR)，其csHR为0.07(95%CI:0.03-0.17)。劳拉替尼作为第一次进展事件的累积发生率(CIR)在12个月时只有2.8%，其中所有患者根据方案强制每8周进行一次脑磁共振成像评估，并且当劳拉替尼用于后克唑替尼或后第一代或第二代ALK TKI设置时，数值上低于CNS进展的CIR,而与脑转移状态无关。

　　第三，在Alex中，当使用劳拉替尼时，无论脑转移情况如何，在第一代或第二代ALK TKI治疗选择使用劳拉替尼时，CNS进展的累积发生率(CIR)仅为2.8%。在EML4-ALK v1和EML4-ALK v3中，阿来替尼的总有效率为90.9%，但EML4-ALK v3的总有效率仅为68.0%，相应的中位PFS在ALTA-1L中未达到v1和34.9个月，在ALTA-1L中，布加替尼在EML4-ALK v1(84%)和EML4-ALK v3(91%)中获得了同样高的总有效率，但相应的中位PFS分别为v1和v3.8未达到的中位数PFS.

　　第四，副作用考虑是肿瘤学治疗决策的另一个基石。每一种下一代ALK TKI都有其独特的副作用：塞瑞替尼(每天空腹剂量750毫克时出现恶心/呕吐)，阿来替尼(肝酶升高)，布加替尼(早发性肺部事件)，恩沙替尼(皮疹)，劳拉替尼(高脂血症，神经/认知影响)。劳拉替尼由于不良事件导致的停用率为 7%，其引起的高胆固醇血症最常由罗伐他汀或阿托伐他汀治疗。通过剂量中断和减少剂量，劳拉替尼的神经认知和情绪副作用在很大程度上得到了有效的控制。

　　第五，接受劳拉替尼治疗的患者在总体生活质量(QoL)方面比接受克唑替尼治疗的患者在统计上有更好的整体改善，估计平均差异为4.65(95%CI:1.14-81.16)，最早的在第二个周期就发现了改善，并随着时间的推移保持稳定。在ATLA-1L中，与克唑替尼相比，布加替尼也显着改善了与健康相关的整体生活质量。虽然阿来替尼治疗的患者比克唑替尼治疗的患者获得了更长的健康相关生活质量的改善，但是阿来替尼和克唑替尼的肺癌综合症状终点恶化的时间没有差别。

　　第六，临床医生在将劳拉替尼转移到一线设置上保持沉默，因为对一线劳拉替尼的靶上和靶外抵抗很大程度上是由于对劳拉替尼的靶上和靶外抵抗力很大。真实世界分析表明，在对ALK TKI无效的ALK+NSCLC患者中，劳拉替尼实现的中位PFS随着ALK TKI先前系列的增加而降低，此外，由于连续使用下一代ALK TKI,许多对劳拉替尼的靶上耐药发生在预先存在的获得性ALK突变(在劳拉替尼之前)，导致顺式基因中的双ALK突变，这些突变对所有当前可用的ALK TKI10-12都是泛耐药，并且只能潜在地被临床前的第四代ALK TKI抑制。

　　有了不可避免的交叉试验比较的警告，基于上述六个原因，我们在这里选择性地再次强调以下几点：在没有接受过化疗的单一局部确定的IHC试验的基础上，在总体ITT ALK+NSCLC患者群体(以及有或没有脑转移的患者)中，PFS的HR在数值上达到最低，在12个月时CNS进展的CIR为2.8%作为第一进展事件，在数值上达到最低的HR.如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)治疗进展性疾病有临床益处？

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