rutinibIBRUTINIB联合CAR-T能否治疗慢性淋巴细胞白血病？

　　抗肿瘤药依鲁替尼也叫Ibrutinib/Emlutini,它是一个不可逆Bruton酪氨酸激酶(BTK)特异性抑制剂。用于治疗前期接受过至少一次来那度胺或者其他药物治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)患者；接受过治疗但无效的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。

　　为了提高 CAR-T 在体内存留时间、扩增能力和形成记忆细胞的能力，研究人员尝试对不同信号通路进行调控。 如AKT分子活化驱动了效应细胞的分化，削弱了细胞存活和分化成记忆细胞的能力，从某种程度上影响了 T 细胞记忆和保护性免疫的作用。第57届ASH上有研究报道，分析能否在扩增 CD19-CAR-T 过程中，通过抑制 AKT 信号减少其细胞终末分化，增加记忆性CD19-CAR-T 比例，从而提高整体抗肿瘤效应。(Blood, 2015, 126(21): 3086.)研究结果显示在体外培养过程加入 AKT 抑制剂后， CAR-T 表达更高水平的 CD62L 和 CD28， 具有更强的抗肿瘤效应。同时，NSG小鼠（敲除IL-2受体γ链的重症联合免疫缺陷小鼠）模型体内实验进一步证明了 AKT 抑制剂处理的 CD19-CAR-T 具有更强的抗肿瘤活性。 这一结果提示调节AKT 信号通路可能是在临床应用中提高 CAR-T治疗效应的一个新策略。

　　BTK能够直接磷酸化TLR3，特别是在关键的yr759残基，能够使TLR3磷酸化PI3K、AKT和MAPK,继而信号传导至下游活化NF-κB,IRF3, 和AP-1的转录因子。而BTK抑制剂能够通过对BTK的抑制来达到一定的抑制AKT的作用。从而提高记忆T细胞的数量。有体外研究显示应用依鲁替尼 5-11个疗程时，其效应T细胞数量增加效应最大，且其CAR的表达也最高。

　　在[ASCO 2017]会议上，CAR-T疗法联合依鲁替尼治疗CLL（abstract#7509），来自费城的Saar Gill教授表示，高危CLL患者经过这种联合方案治疗后完全缓解率（骨髓最小残留病变[MRD]阴性）达89%。该研究纳入10例患者。随访6个月时，8/9例被评估的患者经流式或MRD检测未发现骨髓中存在CLL细胞。影像学反应目前尚不明确，需更长时间的随访。9例患者发生了细胞因子释放综合征，其中8例为1/2 级，1例3级。但总体来说，患者对这一方案的耐受性很好，均不需要接受相应的治疗。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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