克唑替尼克唑替尼能否治疗E-钙粘蛋白突变的肺癌患者？

赛可瑞(Crizotinib)是MET,ALK,ROS1,RON的激酶抑制剂，FDA批准用于治疗ALK重组的NSCLC病人。对NSCLC细胞株进行的临床前实验结果表明，高拷贝数量的ALK可能用于预测细胞对ALK抑制剂如克唑替尼的敏感性。

　　克唑替尼目前正在进行多个实体瘤的临床研究，但还没有专门针对乳腺癌的临床研究。在3例ALK高拷贝的NSCLC病人中，2个病人有最好的反应，即病情稳定。克唑替尼对MET扩增的NSCLC病人和MET扩增的食道癌病人均有作用。在炎性乳腺癌（IBC）病例中，ALK扩增较为常见。临床前研究表明，克唑替尼可以诱导IBC细胞凋亡和IBC荷瘤鼠肿瘤组织的缩小。从患者分离的细胞也观察到类似结果。

　　近日，《Cancer Discovery》杂志刊登了一项引人关注的研究。来自英国癌症研究所（Institute of Cancer Research）的研究人员们发现，常见肺癌药克唑替尼有望通过合成致死的方法，治疗带有特定遗传突变的乳腺癌患者。如果这一成果能在后期临床试验中得到证实，无疑将成为乳腺癌患者的一大福音。

　　这些乳腺癌患者体内均带有E-cadherin突变。这类蛋白就像是尼龙搭扣一样，能把细胞“粘”在一起。一旦它发生变异，就会促进癌细胞的生长和异常分裂。据估计，大约有13%的乳腺癌患者体内带有这个蛋白的突变。而在小叶乳腺癌（lobular breast cancer）中，带有该突变的患者比例更是高达90%！针对这一突变，研究人员们尚无有效的治疗手段。

　　在这项研究中，科学家们针对E-cadherin发生突变的乳腺癌细胞，施用了80种小分子抑制剂，以观察哪些抑制剂能有效地杀死这些细胞。这背后的抗癌原理叫做“合成致死”，即癌细胞的生长不能同时离开两大关键基因的参与——当这两条基因的任意一条发生突变，癌细胞依然可以存活；而当这两条基因的产物同时被抑制，癌细胞就会死亡。在临床上，自发的突变让第一条基因失去了功能（在这里，E-cadherin发生了突变）。因此，如果我们能找到能抑制另一条基因产物的药物，就能形成“合成致死”，杀死癌细胞。

　　有趣的是，针对E-cadherin突变，最有效的“合成致死”药物是克唑替尼。这是一款由辉瑞（Pfizer）带来的ROS1抑制剂，已获批治疗肺癌。研究人员们发现，克唑替尼能有效杀死带有E-cadherin突变的乳腺癌细胞，而且几乎不会影响正常细胞。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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