肝癌二线治疗的首个靶向药物，索拉非尼疗效究竟如何？

靶向治疗一直在肝癌治疗中占有重要地位。目前，有两种获批的肝癌一线治疗药物：索拉非尼和乐伐替尼。索拉非尼已纳入医疗保险。因此，用户群体比较广泛。然而，靶向治疗中一个不容忽视的问题是耐药性的发展。这时候就需要二线药物了。目前，已获批的二线靶向药物包括瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗。，还有阿帕替尼，虽然未获批但已被纳入CSCO指南，那么索拉非尼耐药后，哪个药效果更好呢？1号选手：瑞格非尼来袭，两项真实世界研究证实Sola序贯疗效极佳

作为 CSCO 指南中对肝癌二线治疗的 I 级推荐（IA 类证据），瑞戈非尼当之无愧。它的出现打破了索拉非尼过去10年在肝癌靶向治疗领域的垄断，成为肝癌。首个二线治疗靶向药物！接下来我们来看看Sola耐药后接受瑞戈非尼的效果如何？

01 临床研究：索拉非尼序贯瑞戈非尼 OS 长达 26 个月

III 期临床试验证明了瑞格非尼对先前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌 (HCC) 患者的疗效。这是一项随机、双盲、平行组III期临床试验，由21个国家共152家医疗中心共同完成。该研究招募了573名肝癌患者，随机分为瑞戈非尼组（/d,n=379））或安慰剂组（n=194））。

结果显示，瑞戈非尼将中位 OS 提高至 10.7 个月（95% CI，9.1-12.2），而安慰剂组对于7.9 个月（95% CI，6.4-9.0），死亡风险降低了 38%（HR，0.62；95% CI， 0.51-0.75；P 索拉非尼遵循 的完整操作系统 26 个月。

02 西班牙和日本的真实世界研究：索拉非尼序贯瑞戈非尼中位 OS 长达 28 个月

西班牙：索拉非尼治疗后，72名患者出现影像学进展，其中29名患者接受瑞戈非尼二线治疗。从使用开始计算，的中位生存时间为12个月（95% CI，9.605-14.395），瑞戈的中位持续时间为治疗为8个月，研究发现，后继的患者OS为28个月，而继续接受为8个月。

日本：这项真实世界的研究共包括来自 7 个日本研究机构的 44 名患者。瑞戈非尼治疗在总人群中的中位进展时间TTP为6. 9个月，中位无进展生存期PFS为6.9个月，治疗持续时间DoR为5. 7 个月。索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗的中位OS为17.3个月，40例直接从索拉非尼治疗转为瑞戈非尼治疗，索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗的3年生存率为58.4 %。

2号选手瞄准新贵阿帕替尼，Sola序贯治疗有望见效

阿帕替尼根据III期研究结果列入2020年ASCO分期，并以I类推荐（1A类证据）列入2020年CSCO原发性肝癌诊治指南，同级如瑞戈非尼。在此之前，阿帕替尼的肝癌适应症申请已经受理，审批在即！

01 阿帕替尼III期研究亮相ASCO口头报告，“中国智造”交出耀眼名片

2020年，ASCO公布了阿帕替尼片用于晚期肝细胞癌患者二线治疗的随机双盲、平行对照、多中心III期临床研究结果。阿帕替尼组和安慰剂组的mOS分别为8.7个月（95%CI 7.5~9.8）和6.8个月（95% CI 5.7~9.1），与安慰剂相比，阿帕替尼组显着延长mOS（HR=0.785，P=0.0476）；mPFS分别4.5个月和1.9个月。与安慰剂相比，阿帕替尼显着延长了mPFS（HR=0.471，P

02 对于索拉非尼耐药患者，阿帕替尼显着提高长期生存率

这是一项回顾性研究。共纳入 92 例索拉非尼耐药患者，所有患者均为 HBV 相关肝癌。58例患者接受阿帕替尼治疗，34例患者接受支持治疗。该研究的主要终点是总生存期（OS）。

研究结果显示，与支持治疗相比，阿帕替尼治疗与索拉非尼耐药的晚期 HCC 患者的生存期延长相关（中位 OS：7.0 vs 4.0 个月，p

肝肿瘤负荷患者的中位OS为16.0个月，而肝肿瘤负荷≥50%的患者的中位OS为5.0个月（p中位肝外扩散患者的中位OS）为 15.0 个月，无肝外扩散患者的中位 OS 为5.0 个月（p

从研究结果可以看出，后续阿帕替尼治疗可以提高索拉非尼耐药晚期HCC患者的生存结局。阿帕替尼治疗可作为晚期索拉非尼耐药 HCC 患者的二线治疗，尤其是肝肿瘤负荷低、肝外扩散的患者。

3号选手有弱点，索拉非尼序贯治疗仅适用于AFP≥/ml的患者

虽然雷莫芦单抗被列为肝癌的二线治疗药物，但仅被II级专家推荐（1A级证据）。这可能与其适应症有关。与其他二线治疗不同，雷莫芦单抗仅适用于基线 AFP ≥/ml 的肝癌患者的二线治疗。

在先前的研究中，与安慰剂相比，对使用索拉非尼的晚期肝细胞癌患者进行一线治疗并没有改善使用雷莫芦单抗的意向治疗人群的总生存期，但在基线 AFP ≥400 ng/ml患者亚组，总生存率得到显着提高。-2 该研究纳入了 AFP ≥ 400 ng/ml 且过去仅接受过拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者，以评估雷莫芦单抗在这些患者中的疗效和安全性。

总共 292 名患者被随机分为雷莫芦单抗组 197 名患者和安慰剂组 95 名患者。研究结果显示，在7.6个月的中位随访中，组的中位总生存期明显长于安慰剂组，分别为8.5个月vs 7.@ >3 个月（HR= 0.710，P=0.0199）。

汇总和分析 He-2 研究中 AFP ≥ 400 ng/ml 患者的数据。共纳入 542 名患者，其中雷莫芦单抗组 316 名，安慰剂组 226 名。结果显示，组的中位总生存期明显长于安慰剂组（8.1个月 vs 5.0个月，HR=0.694，P=< @0.0002）。

在一线接受索拉非尼治疗且 AFP ≥ 400 ng/ml 的晚期肝细胞癌患者中，与安慰剂相比， 显着延长了1. 2 个月的总生存期。-2 是第一个基于分子生物标志物筛查在肝细胞癌患者群体中获得阳性结果的 III 期临床研究，为基线 AFP 升高的患者带来了新的选择。然而，只有靶向 AFP ≥ 400 ng/ml 才可以被视为雷莫芦单抗的一大“悲哀”。

4号选手“海洋之油”卡博替尼已晋级，Sola的顺序也可行

在更新后的2020版原发性肝癌诊疗指南中，卡博替尼终于被“推广”了！由原 II 级专家推荐（1B 类证据），替换为（1A 类证据）。卡博替尼因其靶点众多而一直被称为“药物”，在肝癌的治疗中并未引起人们的关注。此次证据更新可谓是“举重若轻”。那么索拉非尼序贯卡博替尼的效果如何呢？

在3期试验中，与安慰剂相比，卡博替尼提高了晚期肝癌患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。这一次，研究人员进行了亚组分析，以评估卡博替尼在先前仅接受索拉非尼全身治疗的患者中的作用。在之前仅接受索拉非尼治疗的患者中，331 人被随机分配到卡博替尼组，164 人被随机分配到安慰剂组；136 名患者接受了索拉非尼治疗

研究结果显示，与安慰剂相比，卡博替尼改善了先前仅接受索拉非尼治疗的人群的 OS（中位 11.3 与 7.2 个月；HR =0.70, 95% CI 0.55 ~ 0.87.5@>. 而且OS的改善与之前索拉非尼治疗的时间有关：

8.9 对 6.9 个月（HR=0.72, 95%CI 0.47 ~1.10)

3~11.5 vs 6.5 个月（HR=0.65, 95%CI 0.43 to 1.00)

≥6 个月：mOS 为 12.3 vs 9.2 个月（HR=0.82, 95%CI 0.58 to 1.1 6)

综上所述，本次亚组分析显示，与安慰剂相比，对于接受索拉非尼作为唯一全身治疗的患者，卡博替尼提高了疗效结果，进一步支持了卡博替尼在复杂和不断发展的HCC治疗领域的广泛应用。

从上表来看，卡博替尼治疗对索拉非尼耐药后的总生存数据最好，瑞戈非尼位居第二。然而，这些比较不是在同一研究中进行的。因此，它们只能被视为间接比较。索拉非尼耐药后哪种药物效果最好需要更大规模的前瞻性研究。确认的！

＃ 参考

1.ño-García A、P、Mesa A 等。在现实生活中与 - 。在：2019 ILCA；2019 年 20-22 日；伊利诺伊州。P-067.

2.，Ooka，。与和为：一英寸。新的。2019年6月

3.; 可能与B--。The Adv Med 2020，卷。12: 1–13

4.朱 X 教授，医学博士；与 α- (-2): a, -, -, 3; 20, 2, P282-296, 01, 2019

5、 RK, Ryoo BY; P; 等。-线

对于：3，ESMO中的一个；5：。