EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗药物，如何克服耐药？

奥希替尼获批用于EGFR突变肺癌的一线治疗，为广大患者带来更多希望；但同时如何克服耐药性也是一个更具挑战性的问题。

2018 年 4 月，FDA 根据 3 期研究的数据批准奥希替尼作为 EGFR 突变型非小细胞肺癌的一线治疗药物。结果显示，与标准的吉非替尼和厄洛替尼相比，一线奥希替尼使疾病进展或死亡的风险降低了54%。

自获批以来，奥希替尼作为一线治疗的应用越来越广泛，耐药问题也更加突出。许多研究正在进行中，以寻找克服耐药性的治疗方法。

美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学肿瘤学家 A. Yu 博士在 2020 年肺癌癌症研究所网络研讨会上接受®采访时评论了以下有希望的研究。

第一季度

能否先谈谈该试验的临床意义和奥希替尼在EGFR突变型非小细胞肺癌中的作用？

就EGFR突变肺癌患者的一线治疗而言，比较重要的研究之一是。本研究随机分配患者接受一线奥希替尼或标准治疗，即第一代药物厄洛替尼或吉非替尼。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。与厄洛替尼或吉非替尼相比，奥希替尼提高了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。基于这些数据，奥希替尼被 FDA 批准用于此类患者的一线治疗。从那时起，大多数医生将使用奥希替尼作为他们的一线治疗选择。

Q2

在试验中研究了另一种联合方法，并被批准作为一线治疗。你怎么认为？

除了研究新一代EGFR靶向药物外，另一种治疗策略是将靶向药物与其他疗法联合使用，例如化疗和抗血管生成抑制剂。以前的试验研究了厄洛替尼联合贝伐单抗。

最近，进行了一项研究，其中患者接受厄洛替尼联合或不联合雷莫芦单抗 ()。结果显示联合治疗组的无进展生存期和总生存期得到改善。值得一提的是，该试验排除了脑转移患者，这是一个重要的区别。根据研究结果，FDA 批准厄洛替尼加雷莫芦单抗作为一线治疗药物。

Q3

基于这些数据，是否会测试新的EGFR靶向药物联合抗血管生成抑制剂？

会做。有几项研究正在进行中，但值得一提的是，基于研究和其他研究，即将进行的 ECOG 研究将探索奥希替尼和贝伐单抗的组合与奥希替尼作为单药的对比。

另一点是，根据其他研究，我们已经看到增加化疗带来的改善。通常我们在二线治疗中使用化疗，但也可以与EGFR靶向药物联合使用。我们已经看到这种联合疗法在无进展生存期和总生存期方面有所改善。正在进行的研究正在比较奥希替尼联合化疗和奥希替尼作为单一药物。

第四季度

您是否正在探索奥希替尼的其他组合？奥希替尼耐药面临哪些挑战？

奥希替尼组合的挑战在于奥希替尼耐药性的多样化。当患者对厄洛替尼耐药时，其中一半会发生突变，因此靶向治疗是有意义的。这就是奥希替尼的开发过程。然而，对于奥希替尼而言，由于我们已经看到了如此多种多样的耐药原因，因此很难通过联合治疗来针对具体的耐药机制。

例如，施用 MET 抑制剂加奥希替尼不会有太大帮助，因为最终只有大约 15% 的患者会发生 MET 扩增。然而，化疗或抗血管生成抑制剂，因为它们针对一般肿瘤生物学，似乎是更好的方法。

在纪念斯隆凯特琳癌症中心和 Dana- 癌症研究所，我们也在研究双重 EGFR 抑制，使用第三代靶向药物和早期靶向药物。一项正在进行的研究正在评估奥希替尼加达克替尼和奥希替尼加吉非替尼的一线治疗。这种组合是为了防止可能出现的所有不同的获得性 EGFR 突变。

Q5

关于奥希替尼耐药，循环肿瘤DNA（）是否显示出确定耐药机制的希望？

为了确定奥希替尼的耐药机制，已对循环肿瘤 DNA 和肿瘤组织进行了研究。这些机制分为 3 类。第一类是获得性EGFR变化，包括EGFR C797或EGFR G724，有一定的频率。第二类是脱靶耐药机制，包括替代途径的上调，如MET扩增和获得性ALK融合或RET融合。然后，癌症发现了其他抑制 EGFR 信号转导的方法。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。第三类是组织学转化，以前是腺癌的癌症转化为鳞状细胞肺癌或小细胞肺癌。这些癌症转化实际上只在肿瘤组织中发现。如果您怀疑组织学改变或血浆中未发现其他耐药机制，那么此时组织活检可能是更有效的方法。

Q6

临床实践中，奥希替尼耐药后选择治疗方案应注意哪些因素？

患者必须有这种理解。患者有症状吗？他们的疾病负担高吗？只有1-2个零件变化只有几毫米是不是很慢的进度？如果是这样，您可能需要继续使用EGFR靶向药物一段时间。如果是，也就是说大部分病灶在奥希替尼的控制之下，但少数部位有一定的生长，可以考虑放疗或对有生长的肿瘤部位进行某种局部治疗，并且然后继续。奥奇尼治疗。

但是，如果有人出现症状或疾病明显进展，我的标准做法是进行活检以检查适合靶向治疗的潜在耐药机制并排除组织学变化。如果没有，那我就接受化疗。

Q7

您能谈谈这项研究的研究和希望吗？

这项研究很有趣，因为它针对不同的耐药机制。在这项研究中，患者在一线奥希替尼治疗后进行活检，然后根据这些活检结果进行治疗。队列之一是接受 MET 抑制剂和奥希替尼的 MET 扩增患者。如果有 EGFR 突变，他们将接受奥希替尼加吉非替尼治疗。该试验还包括应对新出现的耐药机制。例如，如果患者有RET融合，我们将使用()治疗。这是一种真正的个性化治疗方法，旨在针对个体患者肿瘤的耐药机制。这些是令人兴奋的组合。

如果可能，最好进行活检，看看患者的基因突变情况，并根据突变情况调整治疗方案。但是，如果没有，我们正在研究奥希替尼治疗后的几种可能的治疗方法。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。在 2020 ESMO 虚拟会议上，我们看到了双特异性 MET/EGFR 抗体与第三代靶向药物的结合。奥希替尼耐药后立即使用该组合。从有效率和治疗时间来看，确实是大有可为的。这是我们必须密切关注的组合。

另一种药物是（U3-1402），它是一种HER3抗体-药物偶联物。在接受EGFR靶向药物和化疗的患者中，该药物也显示出合理的缓解率和治疗时间，也很有前景。我们期待进一步的数据来证实这些早期结果。