ConafenibConafenib可作为BRAF V600E突变结直肠癌的一线治疗？

NCCN指南中指出，化疗的双药联合【CAPEOX （奥沙利铂+卡培他滨）】和三药联合疗法【FOLFOX（奥沙利铂; 亚叶酸钙; 氟尿嘧啶）、FOLFIRI（伊立替康; 氟尿嘧啶和亚叶酸钙）、FOLFOXIRI（氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）】是BRAF V600E突变转移性结直肠癌（mCRC）患者的标准治疗方案，但通常这一群体患者接受以化疗为基础的治疗方案所导致的预后较差，且单独使用BRAF抑制剂（如康奈非尼）无法克服EGFR的反馈激活。

　　2020年 4 月，根据 BEACON CRC（NCT02928224）试验的结果，康奈菲尼联合西妥昔单抗被批准用于先前接受过一种或两种治疗且发生肿瘤进展的BRAF V600E 突变的mCRC患者。这意味着这种双靶药疗法（康奈菲尼联合西妥昔单抗）已经成为该类患者的一种后线治疗方案。

　　试验中，研究人员将双靶药联合方案（康奈非尼+西妥昔单抗）以及靶药三联疗法（康奈非尼+西妥昔单抗+贝美替尼）方案与西妥昔单抗联合伊立替康（Irinotecan）或西妥昔单抗联合FOLFIRI方案的治疗疗效进行对比。尽管靶药三联治疗组的表现优于双靶药联合治疗组，但该试验并没有对这两个试验组进行比较。

　　随后研究者们又将目光投到患者的一线治疗当中，对于靶药联合疗法在一线治疗中的作用，研究者们进行了广泛的研究。ANCHOR-CRC（NCT03693170）试验中的数据证明BRAF抑制剂：康奈菲尼（Encorafenib,Braftovi）+ MEK抑制剂：贝美替尼（Binimetinib,Mektovi）+ EGFR抑制剂：西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux）的靶药三联疗法有望成为BRAF V600E 突变的mCRC患者的一线治疗方案。

　　2021年欧洲医学肿瘤学会胃肠癌虚拟世界大会（ESMO World GI 2021）公布了最新的ANCHOR-CRC（NCT03693170）试验数据。ANCHORCRC是一项开放标签、单臂、两阶段设计、II期研究，研究对象为BRAF V600E 突变型mCRC患者，这些患者既往未接受任何针对转移性疾病的全身治疗。主要终点是基于当地审查确认的客观缓解率（cORR）；其他终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。试验旨在评估BRAF抑制剂：康奈菲尼+ MEK抑制剂：贝美替尼+ EGFR抑制剂：西妥昔单抗的三联疗法在BRAF V600E突变mCRC一线治疗环境中的治疗疗效。

　　首次接受治疗的mCRC患者和确诊BRAF V600E突变的CRC患者：口服康奈菲尼(每日300mg)，口服贝美替尼（45mg,每日两次)，静脉注射西妥昔单抗(400 mg / m2负荷剂量；随后，前28周每周一次250 mg / m2；之后每两周一次500mg/ m2)。共有92名患者可进行评估，试验中得到的cORR为47.8% (95% CI, 37.3%-58.5%)，达到了试验的主要终点。所有患者均为部分缓解（PR），疾病控制率为88%，疾病进展率为5.4%。该分析结果结合了试验Ⅰ期（41名）与Ⅱ期（54名）研究的患者。仍在治疗中的患者Ⅰ期有6名（15%），Ⅱ期有14名（26%），其他75例患者中止了治疗，原因包括疾病进展(64%)、不良反应(AEs:21%)、研究者决定停止治疗(8%)和其他(7%)。

　　患者的基线水平如下：患者的中位年龄为65岁(范围30-84岁)，自初始诊断以来的中位时间为66天。大多数患者(60%)为右侧或横向原发肿瘤，其余患者（40%）为左侧或直肠肿瘤。就转移而言，大多数患者（75.8%）累及两个以上器官，包括肝脏（54.7%）、淋巴结（51.6%）、腹膜/网膜（48.4%）和肺（36.8%）。在中位随访4.86个月时，接受三联疗法治疗的患者的中位PFS为5.8个月（95% CI,2.6-6.4）。中位随访14.4个月时，患者的中位OS为17.2 个月（95% CI,14.1-21.1）。对于纳入OS分析的95名患者中，随访12个月、18个月和24个月的患者的OS率分别为 65%、49%和29%。

　　研究人员指出，大多数患者能够接受积极的后续治疗，后续治疗的中位时间为6.9个月(范围5.9-8.4)。具体来说，43.2%的患者继续接受以奥沙利铂（Oxaliplatin）为基础的双药联合或不联合贝伐单抗（Bevacizumab,Avastin）、FOLFOXIRI（氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）治疗方案联合或不联合贝伐单抗或免疫治疗的抗肿瘤治疗。

　　在安全性方面，三联疗法报告的结果与推荐的基于化疗的治疗方案报告的结果相似。最常见的所有级别的AEs是腹泻 (67.4%)、恶心(45.3%)。痤疮样皮炎 (40%)、皮疹 (40%) 和呕吐 (37.9%)。最常见的 3 级或更高级别的 AEs 是贫血 (10.5%)、脂肪酶水平升高 (10.5%)、腹泻 (9.5%) 和恶心 (8.4%)。除此之外，最常见的 3 级或更高级别的严重AEs为肠梗阻(14.7%)、肾功能衰竭(7.4%)、恶心(5.3%)和腹痛(4.2%)。

　　试验得到的结果令人鼓舞，靶药三联治疗方案也证明其有望成为BRAF V600E 突变的mCRC患者的一线治疗方案。此外，研究者们也在此基础上进一步研究康奈菲尼+西妥昔单抗与化疗联合在一线治疗中的疗效，如正在进行的BREAKWATER（NCT04607421）试验。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：康奈非尼/康奈菲尼(ENCORAFENIB)和西妥昔单抗联合治疗结直肠癌有奇效？

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