2020年美国FDA批准的结直肠癌药物治疗策略一线治疗方案

2020年美国FDA批准的大肠癌药物、大肠癌靶向药物、大肠癌免疫治疗新药及近期研究进展

十七年前，晚期结直肠癌可用的药物非常有限，只有少数化疗药物，几乎没有靶向药物。随着基因组检测和先进抗癌药物的发展，被诊断为 IV 期结肠癌的患者有越来越多的治疗选择。一些患者可以实现临床治愈，而另一些患者则可以通过基因检测获得更有针对性的免疫治疗选择，从而获得更长的生存时间。目前，晚期大肠癌的生存时间已从之前的不到一年增加到3年，20%的患者可以生存5年以上。

2020年，大肠癌患者有哪些新的治疗选择？哪些新药即将上市？全球肿瘤学家网络医学部整理了最新信息供您参考。

晚期结直肠癌的整体药物治疗策略

一线治疗选择

晚期结直肠癌的治疗选择包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。治疗前必须进行基因检测，因为医生会根据原发病灶的位置、基因突变和生物标志物检测制定治疗方案。

结直肠癌的化学通常选择多药联合，医生根据患者的实际情况进行联合。常用的初始标准组合方案如下：

1、(LV / 5-氟尿嘧啶 + 奥沙利铂)

2、（希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂）

3、(LV / 5-氟尿嘧啶 + 伊立替康)

4、(LV / 5-氟尿嘧啶 + 伊立替康 + 奥沙利铂)

这些治疗方案通常与®（贝伐珠单抗）联合使用以提高生存率，尤其是对于左结肠癌的治疗。

说了这么多，还需要提醒大家的是，左侧（降结肠、乙状结肠、直肠）和右侧（升结肠、横结肠、盲肠）的大肠癌肿瘤的治疗方案和预后是完全不同的，不应混淆。确诊后，大家一定要找权威专家制定治疗方案。

RAS/RAF野生型患者左半部分具体方案如下，I级推荐方案（）：/± II级推荐方案：//±;±

RAS/RAF野生型患者右半部分具体方案如下，I级推荐方案（首选）：//±；±。与+相比，+的5年总生存率估计翻了一番。II级推荐方案：/±西妥昔单抗。

二线治疗方案

在一线，我们会选择贝伐单抗联合化疗。如果治疗失败，我们可以换一种化疗方案，继续使用贝伐单抗。当然，也可以在改变化疗方案的同时换用另一种靶向药物，如阿柏西普或雷莫芦单抗。

三线和后线治疗选择

结直肠癌的一线和二线药物方案的选择通常是一些标准的化疗药物和靶向药物。从三线治疗开始是后线治疗。后线治疗方案可以使用一些刚刚问世的口服化疗药物，包括TAS-102，以及S-1（）、或一些免疫疗法，如（MSI-H）。

大肠癌精准靶向治疗方案及最新进展

2017年版结直肠癌治疗指南中，基因检测的推荐只涉及KRAS、NRAS、dMMR和MSI-H。2020年最新的治疗指南中，新增了BRAF、HER2、NTRK等新靶点。点，通过基因检测，了解更多大肠癌的分子信息，可以帮助我们找到更多的药物选择。患者的平均存活率超过3年，这是精准医疗带来的巨大提升。

确诊后，医生必须尽快对每一位转移性结直肠癌（mCRC）患者进行基因检测，以确定疾病的亚组，因为这些信息可能预测治疗的预后，如HER2扩增提示抗EGFR治疗耐药. 必须检测以下基因！

MSI、BRAF、KRAS、NRAS、RAS、HER2、NTRK。

FDA批准的靶向治疗药物

VEGF：贝伐珠单抗、

：雷莫芦单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼

EGFR：西妥昔单抗、帕尼单抗

PD-1/PDL-1：帕博利珠单抗、纳武单抗

CTLA-4：伊匹单抗

BRAF: ,

NTRK：拉罗替尼、恩曲替尼

研发公司

药物靶点

药品名称

上市时间

中国上市了吗

医保报销

百时美施贵宝

HER1(EGFR/)

(西妥昔单抗)

2006年

是的

是的

武田/安进

HER1(EGFR/)

(帕尼单抗)

2005年

不

不

拜耳

KIT/β/RAF/RET

(利戈非尼)

2012年

是的

是的

和记黄埔

/2/3

（呋喹替尼）

2018年

不

不

赛诺菲

/B

Ziv-（阿柏西普）

2012年

不

不

礼来

(雷莫芦单抗)

2014年

不

不

基因泰克

（贝伐单抗）

2004年

是的

是的

百时美施贵宝

BRAF

(卡那非)

2020年

不

不

百时美施贵宝

PD-1

(纳武单抗)

2015年

是的

不

百时美施贵宝

CTLA-4

(伊匹单抗)

2011年

不

不

EGFR靶向药物

表皮生长因子受体 (EGFR) 出现在大约 10% 的结肠癌中，最常见于左侧。

西妥昔单抗和帕尼单抗于 2004 年和 2006 年被 FDA 正式批准用于治疗晚期结直肠癌。

西妥昔单抗（爱必妥）

2004 年，FDA 最近批准西妥昔单抗 () 用于治疗伴有远处转移的晚期结直肠癌。成为FDA批准用于治疗大肠癌的首个单克隆抗体，其治疗适应症为：①伊立替康()单独使用或与其他化疗药物联合用于晚期大肠癌患者，西妥昔单抗与伊立替康可联合使用；②不能耐受伊立替康的患者可单独使用西妥昔单抗。

2019年10月，国家药监局正式批准西妥昔单抗用于RAS基因野生型转移性结直肠癌一线治疗，并纳入医保（2290元/管）

帕尼单抗 ()

2006 年 9 月，美国 FDA 批准帕尼单抗用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）阳性表达且在接受含氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗方案后仍进展或转移的结直肠癌。

2014年5月26日，美国FDA批准帕尼单抗（）与方案（氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂）联合用于Kras野生型mCRC患者的一线治疗。

BRAF 靶向药物

7-10% 的结肠癌患者携带 BRAF 突变。BRAF 突变是 BRAF 激活突变，是 BRAF 突变的最常见形式。具有独特的临床特点：

主要出现在右结肠；

dMMR比例高，达到20%；

BRAF突变的预后较差；

非典型转移模式；

BRAF 突变基因的患者通常预后较差，一些新型精准抗癌药物已被证明可将生存时间延长一倍。

研究发现+贝伐单抗可能是BRAF突变患者的最佳治疗方法。

2019 V2 版 NCCN 指南推荐了 BRAF 转移性结直肠癌的二线治疗方案：

维罗非尼 + 伊立替康 + 西妥昔单抗/帕尼单抗

+ 曲美替尼 + 西妥昔单抗/帕尼单抗

+/平移

好消息是，面对如此危险的 BRAF 突变转移性结直肠癌，2020 年 4 月 8 日，辉瑞宣布美国 FDA 批准了®（，）和 ®（，西妥昔单抗）联合方案（两药方案）用于治疗具有 BRAF 突变的转移性结直肠癌 (mCRC) 患者。这些患者已经接受了一两次预治疗。这一批准也使这种双药方案成为 FDA 批准的第一个针对具有 BRAF 基因突变的 mCRC 患者的靶向治疗。

Kras靶向药物

KRAS 突变是最致命的遗传因素之一，是癌症生长和发展的最初驱动因素。表现出这种突变的患者通常预后较差，对标准治疗的抵抗力较差。据统计，近30-40%的结肠癌发生KRAS基因突变，目前尚无获批的靶向治疗方案。

KRAS 突变或 NRAS 突变患者不应使用西妥昔单抗或帕尼单抗，这可能对整体疗效产生负面影响。近两年，Kras的靶向治疗进展取得重大突破，许多靶向药物显示出巨大潜力。

经过30年的研究，AMG 510是第一个进入临床阶段的KRAS G12C抑制剂！

第一个人体结果显示了KRAS突变实体瘤的初步安全性、耐受性数据和抗肿瘤活性！

FDA 批准 AMG 510 孤儿药指定用于阳性非小细胞肺癌和结直肠癌，打开了历史性的空白，给了我们希望。

好消息是，这个有望征服KRAS的抗癌新星已经来到中国，即将开始正式的临床试验。3月9日，CDE（国家食品药品监督管理总局药品审评中心）官网公告，安进研发的KRAS G12C抑制剂AMG 510的临床应用由药审中心承担，这意味着它近期将开始招募国内晚期肿瘤患者。，全球肿瘤专家网将密切关注，及时为您提供招聘信息。

原来是天生的，对肺癌和结直肠癌有初步结果

另一家公司也在 AACR 期刊 的一篇论文中报告了令人鼓舞的人类结果。其 KRAS (G12C) 抑制剂使 6 名肺癌患者中的 3 名和 4 名结肠癌患者中有 1 名的肿瘤缩小。

它是一种针对 KRAS G12C 突变体的特异性优化口服抑制剂。在一项名为 -001 的 1/2 期临床试验中，它在治疗 KRAS G12C 基因突变的非小细胞肺癌 ( ) 和结直肠癌 ( CRC ) 患者中显示出有希望的安全性和抗癌活性。

KRAS突变新药亮相并获FDA快速通道批准

PLK1 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是细胞有丝分裂的主要调节因子。PLK1 在结直肠癌中过度表达并且与不良预后相关。然而，研究人员发现抑制 PLK1 可以诱导细胞分裂周期停滞和细胞凋亡，因此 PLK1 被确定为 KRAS 突变结直肠癌细胞中的理想靶点。特此提醒患者，可在进行基因检测时注意是否存在此突变，或联系全球肿瘤学家网络医学部进行解读并推荐治疗方案。

是一种新型的高选择性PLK1抑制剂，与伊立替康合用效果更佳。

+ +贝伐单抗的组合可能成为结直肠癌的二线治疗选择。

根据最新公布的研究数据，共入组9例患者，疾病控制率（DCR）高达89%（8/9)，客观缓解率（ORR）：44.@ >4% (4/9)；4 名患者达到 PR（部分缓解），4 名患者达到 SD（病情稳定）。

HER2扩增靶向药物

在 2% 至 6% 的晚期或转移性结直肠癌患者中发现 HER2 扩增或过度表达。

帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗

帕妥珠单抗和曲妥珠单抗结合不同的 HER2 结构域，对肿瘤细胞产生协同抑制作用。

这是第一项探索帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗治疗 HER2 扩增转移性结直肠癌（无论 KRAS 突变状态如何）患者疗效的临床研究。本研究表明，HER2双靶向治疗——帕妥珠单抗+曲妥珠单抗耐受性良好，或可作为HER2扩增转移性结直肠癌患者的治疗选择。早期基因检测以确定 HER2 突变并考虑早期使用 HER2 靶向治疗可能会使患者受益。

曲妥珠单抗 + 拉帕替尼

曲妥珠单抗（T）联合拉帕替尼（L）治疗 KRAS 野生型 mCRC HER-2 阳性患者的研究。

结果显示，23名可评估患者的主要终点达到：客观缓解率35%（8/23）。18例患者肿瘤缩小：18/23（CR+PR+ SD）生存结果显示，HER-2拷贝数较高的患者在接受抗HER-2治疗后生存更好。

HER2靶向“广谱药物”DS-8201或成大肠癌治疗新选择

-该研究是一项开放、多中心、单臂 II 期临床试验，旨在评估（T-DXd；DS-8201) 背线（≥3 线）的 HER2 阳性/RAS 野生型转移性结直肠癌（mCRC）的疗效和安全性：共纳入 78 例 HER2 阳性、RAS 野生型 mCRC 患者，这些患者在至少 2 线及以上治疗后出现进展。

研究结果表明，DS-.4mg/kg q3w对标准治疗失败的HER2阳性mCRC患者显示出良好的疗效。其安全性与之前的结果一致，但 ILD 是一种严重的不良反应。事件需要及时准确的识别和干预。

NTRK靶向药物

NTRK 融合发生在大约 1-5% 的结肠癌患者中，建议进行 NGS 检测。

拉罗替尼 ()

2020年1月23日至1月25日，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）专门分析了携带NTRK融合蛋白的胃肠道肿瘤患者的临床药效。检测结果显示，消化道肿瘤亚组总体缓解率为43%，结肠癌患者总体缓解率为50%。响应持续时间差异很大，从3.5个月到超过14.@>7个月不等。

中位随访19个月后，中位总生存时间长达33.4个月，近三年。一年总生存率 (OS) 为 69%。在数据截断时，4名结肠癌患者和1名胰腺癌患者还活着，他们的病情没有恶化。并且拉罗替尼的安全性和耐受性良好。大多数不良反应为 1 级或 2 级。

恩曲替尼 ()

2019年8月，恩曲替尼获批上市。它是一种具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。它可以穿过血脑屏障。是唯一经过临床验证的TRK抑制剂，对原发性和转移性脑部疾病具有疗效，且无不良脱靶活性（off-，未达到预设目标）；它可以阻断ROS1和NTRK激酶的活性，并可能导致ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。

VEGF靶向药物

贝伐单抗 (®)

贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体。2004 年 2 月 26 日获得 FDA 批准，是美国批准上市的第一种抑制肿瘤血管生成的药物。贝伐单抗作为单药疗效较差，通常建议与化疗联合使用。

联合化疗方案：IFL，和；

剂量：5mg/kg（2周计划）和7.5mg/kg（3周计划）。

IFL方案联合贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌使OS从15.6个月增加到20.3个月（研究）。

作为一线治疗，贝伐珠单抗联合方案有效率58.7%，PFS 10.3个月（研究）。

贝伐单抗联合或作为一线治疗，PFS达到11.3个月，OS达到31.2个月（研究）。

瑞戈非尼 ()

是一种口服激酶抑制剂，靶向 RTK 激酶。它通过抑制-TIE2的活性来抑制肿瘤周围的血管生成，同时也抑制了肿瘤的营养供应，从而达到了肿瘤的缩小，控制了肿瘤的进展。2012年9月，被FDA批准用于治疗晚期结肠癌。2017年5月，我国CFDA也批准瑞戈非尼用于既往基于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗，以及既往或不适合的抗VEGF治疗。，接受抗EGFR（RAS野生型）治疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者。

阿柏西普 (ziv-)

阿柏西普于2012年被美国FDA批准用于治疗晚期结直肠癌，是一种嵌合蛋白药物，通过抑制人血管内皮生长因子VEGF来限制肿瘤营养供应，从而抑制肿瘤增殖。

瑞木单抗 ()

它是一种单克隆抗体药物。主要与血管内皮生长因子受体()结合，抑制肿瘤周围新生血管的形成，抑制肿瘤的营养供给，达到抑制肿瘤增殖的作用。

2015 年 4 月 24 日，FDA 批准 联合方案用于治疗在贝伐单抗、奥沙利铂和氟嘧啶治疗期间或之后发生进展的转移性结直肠癌患者。

呋喹替尼（）

呋喹替尼是国产高选择性长效抑制剂，作用机制与相似。

2018 年 9 月在中国获批用于治疗既往以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往或不适合的抗血管内皮生长因子 (VEGF) 治疗、抗表皮生长因子受体 (EGFR) 治疗（RAS 野生型）转移性 CRC 患者。

呋喹替尼在结直肠癌的三线治疗中有效。因此，以前治疗失败的结肠癌患者可以选择使用它。

结直肠癌免疫治疗选择和最新进展清单

预后顺序：MSI-H和BRAF野生型>MSI-H和BRAF突变型>MSS和BRAF野生型>MSS和BRAF突变型。

MSI-H/dMMR 转移性结直肠癌

高微卫星不稳定性（MSI-H）是一个良好的预后因素，MSI-H结直肠癌的BRAF突变率约为50%。

免疫检查点抑制剂是 MSI-H 的有效治疗方法。目前，可应用于MSI-H mCRC患者的免疫检查点抑制剂包括、和。

(纳武单抗)

2017 年 8 月，FDA 加快批准静脉输注用于成人或儿童使用氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后的高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）。（≥12 岁）转移性结直肠癌 (mCRC) 患者。

(帕木单抗)

2020年6月29日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准派姆单抗（）用于不可切除或转移性微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的一线治疗结直肠癌患者。

+

2018年7月10日，FDA加速批准（）和（）用于治疗12岁及以上、高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）、转移性结直肠癌患者(mCRC) 在用氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展。

MSS 结直肠癌

95%的结直肠癌患者属于MSS型。这些患者通常对免疫疗法反应不佳，临床迫切需要更有效的治疗方案。

()+

对于微卫星稳定（MSS）患者，约有53名患者接受了[联合治疗]，达到了40%的高缓解率，这在这部分难治性患者中是闻所未闻的。

正在进行的数据显示，抗 VEGF 疗法可能与 PD-1 阻断剂具有协同作用。现在，这是MSS人群中的第一次。通过结合这两种治疗策略，他们看到了非常令人印象深刻的结果。因此，通过将抗 VEGF 策略与免疫检查点抑制相结合，MSS 患者将获得更大的生存获益。

一名 77 岁男性，患有 RAS 野生型转移性直肠癌，MSS，PD-L1 CPS=0。+,,+,/在接受O药联合瑞戈非尼治疗后进展，病情迅速好转。

+

一项研究分析了20名患者，2名患者发生PR，疗效持续44周或更长时间。其他 2 名患者病情稳定，DCR 为 20%。16 名患者的 AE ≥ 3 级，1 名患者死亡。对于晚期难治性 MSS 结直肠癌患者，治疗选择非常有限，免疫联合方案已显示出一定效果。

惊人的ASCO！该疫苗安全有效

它是一种现成的肽疫苗，含有12种免疫原性表位，这些表位来源于大肠癌患者中经常表达的7种癌症睾丸抗原（CTA）。

在 2020 年 6 月的 ASCO 会议上，报告了该疫苗作为转移性结直肠癌 (mCRC) 患者维持治疗补充的 I 期研究的最终结果。

结果表明：

参加该组的 11 名 MSS（微卫星稳定）患者对疫苗具有良好的耐受性。最常见的副作用是轻微的皮肤反应。

其中 3 名患者有客观的肿瘤反应：其中 2 名符合治愈性手术的条件。值得一提的是，其中一名患者在手术后发现原发肿瘤中存在缺货的肿瘤细胞。这表明癌症疫苗已经杀死了所有的肿瘤细胞。

因此，可以有效地恢复患者的免疫反应。该疫苗的治疗和维持治疗是安全的，初步证据表明该疫苗对MSS mCRC肿瘤具有早期临床活性。

给大肠癌患者的讯息

进入靶向治疗时代，每一位结直肠癌患者都应通过MSI检测、RAS和BRAF突变分析，并尝试进行HER2扩增、NTRK等基因检测，基因检测（NGS）将被纳入大范围。大多数患者的初步检查标准。现在国内患者可以通过全球肿瘤学家网络进行检测。

我们正生活在结直肠癌治疗的分子革命中。我们已经了解了很多关于结肠癌的分子遗传学以及如何将其转化为临床治疗决策的知识。未来还会有更多。关于结直肠癌的最新研究进展和最佳用药方案，只有国内外顶级癌症专家拥有丰富的临床经验。大肠癌患者可通过全球肿瘤专家网络申请咨询权威专家，获得最佳诊疗方案。

参考资料：