贝伐胶质母细胞瘤和胶质肉瘤瘤患者的治疗方案

芝加哥（EGMN）——根据杜克大学医学中心的一张海报，贝伐单抗联合伊立替康加替莫唑胺加化疗导致新诊断的多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者的总生存期中位数为 21.2个月。

研究人员在美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上报告说，在第 16 个月时，试点 II 期临床试验的前 75 名患者中有 65.3% 仍然活着。2年总生存率为45%。

主要研究者、杜克大学成人临床服务中心医学教授兼医学主任表示：“我们对结果并不感到意外……我们已经提出贝伐单抗加伊立替康对胶质母细胞瘤有很好的疗效……”。

2009 年 5 月，美国食品药品监督管理局（FDA）通过快速审批程序批准了二线贝伐单抗单药化疗作为一线治疗后进展的胶质母细胞瘤的治疗方案。替莫唑胺于 2005 年 3 月被批准用于联合放疗作为一线治疗和维持治疗。

新的实验性治疗方案将贝伐单抗与替莫唑胺和放疗相结合，随后贝伐单抗、替莫唑胺和伊立替康作为新诊断的多形性胶质母细胞瘤和胶质肉瘤患者的治疗方案。

本研究的基础是血管内皮生长因子（VEGF）是胶质母细胞瘤的生物学基础，抗VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗已显示出与放化疗协同作用。有人认为伊立替康可能与替莫唑胺有协同作用。贝伐单抗联合或不联合伊立替康均已显示出治疗复发性疾病的疗效。最后，相信对新诊断的患者使用贝伐单抗联合化疗可能会提高他们的生存率。

基于之前报告的手术切除患者 15.8 个月的中位生存期（N. Engl. J. Med. 2005;352:987-96)，研究者）本试验的主要终点设定为放化疗联合方案开始后16个月存活的患者比例，目标为60%以上。

该研究的开始日期是 2007 年 8 月 15 日。截至 2008 年 9 月 4 日，共招募了 75 名患者。中位随访时间为 25 个月（19-31 个月）。在 2008 年 10 月 30 日至 2009 年 3 月 26 日之间招募了另一组 50 名患者，目的是研究 DNA 修复基因 MGMT 和生物标志物。这 50 名患者包括在毒性分析数据中，但未包括在生存分析中。

研究方案要求所有患者在开颅术后 2-6 周接受放疗联合替莫唑胺（剂量 75 mg/m2/d）化疗。从手术后至少 4 周开始，这些患者每 14 天接受一次贝伐单抗，剂量为 10 mg/kg。放疗后，患者接受了一个疗程的替莫唑胺、贝伐单抗和伊立替康治疗，为期 1 个月。共进行6～12个疗程。具体方案如下：第1～5天服用替莫唑胺/天/m2，第1～15天服用贝伐单抗10mg/kg，伊立替康。其中，酶诱导抗癫痫药物治疗患者伊立替康剂量为340 mg/m2，未治疗患者伊立替康剂量为125 mg/m2。

医生报告指出，前75名患者的中位无进展生存期达到14.2个月，2年无进展生存率为13.3%。62例患者的研究结果显示，进展后中位生存期为5个月，进展后2年总生存率为8.8%。

125例患者中，17例出现4级血液学不良反应，9例出现深静脉血栓形成（DVT）或肺栓塞（PE）。所有其他毒性表现的发生次数不超过 2 例。中毒死亡 4 人（死于心肌梗塞、DVT 或 PE、败血症和肺孢子菌肺炎）。

当被问及下一步时，医生说：“如果你做II期试验，往往需要做III期试验来验证II期试验。”

两项关键的 III 期、安慰剂对照研究已经在进行中，以探索标准替莫唑胺和放疗联合或不联合贝伐单抗，其次是替莫唑胺联合或不联合贝伐单抗，用于治疗新诊断的 GBM 患者的疗效。一项试验是 RTOG（放射治疗肿瘤学组）研究，根据 MGMT 甲基化状态和分子特征对患者进行分层。另一项研究由罗氏（基因泰克的母公司，美国贝伐珠单抗的研发制造商）进行，根据地区和递归分区分析对患者进行分层。

医生说，“我认为这些结果将鼓励研究人员为 III 期研究招募受试者，我认为 III 期研究将改变临床实践。”

研究人员断言，在其他生物标志物中，VEGF 在胶质母细胞瘤的生物学中至关重要，了解 VEGF 耐药机制是进一步提高患者生存率的必要条件。讨论者、加州大学旧金山分校转化研究主任 D. 博士采纳了这一观点。他在审阅六篇论文时，主要讨论了VEGF对胶质母细胞瘤的抑制作用。

“这些海报的主题是血管生成……但其他主题是终点事件，”医生说。“我们如何从 A 到 B？我们如何理解 A 到 B？” 他将 A 到 B 表示为从诊断到治疗、复发、抢救和治愈的连续过程。

他说，ASCO的很多海报都使用了“渐进式生存”这个词，他们用幻灯片来说明，但实际上他们对术语和证据的定义略有不同。例如，医生让观众思考进步的含义。他推断生物标志物的有效性很重要，还引用了另一位发言者所说的“是（组织是关键问题）”。医生说，组织病理学是准确诊断药物疗效的基本条件。

他还反思了抗 VEGF 治疗引起新生血管形成和产生浸润表型的能力，并鼓励听众思考胶质母细胞瘤如何抑制抗血管生成药物强加的生长限制。

该研究人员发起的研究由基因泰克和先灵葆雅公司资助。医生说他在基因泰克担任顾问。博士 披露了从基因泰克和先灵葆雅获得研究资金的消息。