trametinib药物，替尼类靶向抗肿瘤药物

　　达拉非尼和曲美替尼均为GSK研发，现归诺华所有。这是由于2014 – 2015年GSK与诺华的业务大互换，诺华以145亿美元收购GSK肿瘤业务，而诺华也将把除流感疫苗之外的疫苗业务，以71亿美元加专利使用费的价格转让给GSK.在2020年3月，中国新药研发数据库显示，CDE今天接受了上市申请靶向药物达拉菲尼和曲美替尼的申请。在2020年4月27日，曲美替尼在国内重磅上市，给更多国内黑色素瘤患者带来希望。

　　2014年1月8日，FDA批准了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E/K突变型转移性黑色素瘤患者。2017年6月，美国FDA批准了达拉非尼与曲美替尼联合治疗用于治疗BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌。

　　适应症和用途

　　BRAF是一种原癌基因，大约8%的人类肿瘤发生BRAF突变，其绝大部分突变形式为BRAF V600E突变，主要发生于黑色素瘤、甲状腺癌和结肠癌中。该突变导致下游MEK/ERK信号通路持续激活，对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要。

　　2011年，首个BRAF抑制剂威罗菲尼被FDA批准上市，黑色素瘤取得了突破性的治疗效果。但是，耐药性也随之出现。在单独使用BRAF或MEK抑制剂的患者中，50%在治疗后的6-7个月内产生耐药。这主要是由于其旁路信号通路被激活。

　　进一步研究发现，在BRAF V600E突变的肿瘤细胞中，BRAF V600E与MEK抑制剂合用可增加肿瘤细胞凋亡水平。一项I/II期试验显示，与单独用药相比，达拉非尼联合曲美替尼几乎使反应持续时间加倍，并显著提高PFS.

　　非小细胞肺癌的分子特征标志着治疗肺癌的一个历史转折点，ERK调节细胞的基因表达、骨架构建和代谢，在肿瘤的发生、发展中发挥了重要的作用，而人类RAF基因家族中的BRAF被认为是最主要的ERK激活基因。

　　BRAF癌基因突变在所有非小细胞肺癌患者中占2%~4%。BRAF癌基因中最常见的激活突变与BRAF激酶中位于第600位(V600E)的戊酸取代谷氨酸有关。靶向药物达拉非尼对BRAF激酶具有选择性，对BRAF的活性比其他测试过的91%的激酶高400倍。

　　达拉非尼抑制BRAFV600E激酶，导致ERK磷酸化降低和抑制细胞的增殖，使基因突变的BRAFV600E的癌细胞生长停滞，并导致细胞死亡。故BRAF靶向治疗药物对携带BRAFV600E突变的非小细胞肺癌是有效的，如达拉非尼。

　　但是很多研究表明，达拉非尼联合曲美替尼方案比单用达拉非尼的效果要好，肿瘤的客观缓解率（ORR）更高，无进展生存期(PFS)更长。值得注意的是，虽然联合疗法与单药疗法相比不良反应发生率较高，但是鳞状细胞癌这种恶性癌变发生率要低得多。

　　虽然联合用药也有很多风险，但是是可以接受的，因为这种治疗对患者有非常好的缓解效果，是之前各种治疗都未达到的效果，给患者带来了很大的益处。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：靶向药物曲美替尼(TRAMETINIB)的适应症及使用注意事项

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