GelatinibGILTERITINIB能选择性抑制急性髓系白血病FLT3突变？

　　在体外，吉列替尼已经表现出可对FLT3选择性抑制，对具有内部串联重复突变和酪氨酸激酶结构域突变的FLT3受体具有高度有效的活性。然而，还没有对吉列替尼进行过人体试验。美国教授及其研究团队进行了一项1~2期人体试验，旨在评估吉列替尼治疗复发或难治性AML的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量。此外，研究人员希望根据临床应答和体内FLT3抑制情况确定吉列替尼的最佳3期临床试验剂量，从而确定该药的药物代谢动力学特征。

　　这是一项在法国、德国、意大利和美国的28个地区进行的开放性1~2期剂量递增和剂量扩展国际研究。患者分组到7个剂量递增队列：20mg/d、40mg/d、80mg/d、120mg/d、200mg/d、300mg/d、和450mg/d.首要终点为吉列替尼的安全性、耐受性和药物代谢动力学特征。总共265例患者入组。234例患者（88%）停止治疗，31例患者（12%）继续治疗，中位治疗时间25.9周（IQR,15~50）。因未接受吉列替尼治疗，13例患者（5%）未纳入到安全性分析数据集中，因此，安全性分析数据集的患者数为252例患者（剂量递增队列23例，剂量扩展队列229例）。全分析数据集由249例患者组成，药物代谢动力学分析数据集由19例患者组成。

　　基线时，162例患者为FLT3的内部串联重复突变，13例患者具有D835密码子的点突变，16例患者具有两种类型的FLT3突变。Gilteritinib的最大耐受剂量为300mg/d.所有剂量水平都观察到了吉列替尼较强的抑制作用。血浆吉列替尼浓度增加时，FLT3磷酸化的抑制作用也增强：80mg或更高剂量组的多数患者在第8天时，至少90%的FLT3磷酸化受到抑制。

　　全分析数据集中，100例（40%）实现了应答，其中的19例（8%）完全缓解，10例（4%）完全缓解且血小板不完全恢复，46例（18%）完全缓解且血液学不完全恢复，25例（10%）部分缓解。应答持续的中位时间为17周（95% CI,14~29）。3例患者在少于1个周期的应答时间内复发，1例患者在复发前具有55周的持续应答时间。中位总生存期为25周（95% CI,20~30）。全分析数据集中的191例FLT3mut+患者中，70例（37%）实现了应答，多数患者为80mg/d或更高的剂量组。FLT3mut+患者中，80mg/d或更高的剂量与抗白血病活性相关，这在从未接受和既往接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者亚组中都是如此。研究表明：复发或难治性AML患者中，吉列替尼具有良好的安全性特征，并表现出对FLT3的抑制作用。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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