柔脑膜转移是晚期非小细胞肺癌的主要死亡原因？

肺癌仍然是世界范围内的主要死亡原因，大多数非小细胞肺癌（）仅在晚期才被诊断出来。软脑膜转移（LM）是晚期非小细胞肺癌的致命并发症，与预后不良和快速恶化的体能状态有关。

软脑膜转移的发生率正在增加，在分子非选择性患者中达到3.8%，在腺癌亚型中更常见，与表皮生长因子受体突变（）肺癌患者一样高9. 4%。

酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 是 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的一线治疗选择。由于活性血脑屏障 (BBB) 的存在，软脑膜是肿瘤细胞和治疗药物的避难所。因此，脑脊液（CSF）浓度是影响 TKIs 治疗脑膜转移瘤的重要因素。

标准剂量的第一代和第二代EGFR-TKI具有良好的全身作用，但对中枢神经系统（CNS）的渗透并不理想。这可以从脑分布的临床前研究和脑脊液渗透的临床报告中得到证实。

奥西替尼是第三代不可逆口服EGFR-TKI，可有效选择性抑制EGFR-TKI致敏和EGFR耐药突变。这些突变已被证明对中枢神经系统转移有效。临床前、I/II 临床研究和 AURA 研究表明，奥希替尼比第一代和第二代治疗具有更高的脑通透性。

商品名称：（特蕾莎）

通用名称：[Osi（希腊语）]

研发代号：

目标：EGFR

获批适应症：EGFR突变的非小细胞肺癌

推荐剂量：每次80mg，一日一次，随餐或不随餐服用

贝伐单抗是一种针对血管内皮生长因子 (VEGF) 的重组人源化单克隆抗体。动物研究和尸检标本表明，VEGF在软脑膜转移中起重要作用。

商品名称：（阿瓦斯汀）

通用名称：（贝伐单抗）

目标：VEGF

获批适应症：结直肠癌（中国）、肾癌、卵巢癌、肺癌（中国）、肝癌（中国）

肺癌推荐剂量：每次15mg/kg，每3周一次

奥赛替尼和贝伐珠单抗都可以穿过血脑屏障，对中枢神经系统有相当大的影响。此外，临床前研究也显示了类似的结果。基于这些发现，多项临床试验证实，VEGF抑制剂与EGFR-TKI联合使用可显着延长此类患者的生存期。

2020 年 11 月 17 日，胸腺癌杂志发表了一项 II 期前瞻性研究的结果，该研究评估了奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗 EGFR 突变伴软脑膜转移的疗效和安全性。

临床研究

2017年10月至2019年8月，南昌大学第二附属医院共入组患者14例。入组患者每天口服 80 mg 奥希替尼，每三周静脉注射贝伐单抗 7.5 mg/kg。

入组人群特征为：男5人，女9人；中位年龄为 61 岁（50-75 岁）；所有肿瘤组织学分析均为腺癌；诊断时EGFR突变位于外显子19缺失（n=7）和21（n=7），无突变；在确诊患者中，28.6%（4 /14）患者为脑膜转移，在TKI初始治疗中，吉非替尼治疗7例，厄洛替尼治疗1例，埃克替尼治疗1例；共85. 7%（12/14）患者有与软脑膜转移相关的临床症状，71.4%的患者细胞学诊断为软脑膜转移（10/14），其中4 2.9 %(6/14） 经MRI和脑脊液细胞病理学确诊；35.7%（5/14）患者ECOG评分>2；脑转移11例，接受脑放疗的患者占35.7%（5/1 4），其中2例接受全脑放疗（WBRT），1例因脑转移（SRS）接受立体定向放疗，1例接受全脑和全颈髓质放疗，1例接受脑同步调制加速放疗（智能大脑）。

图注：奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变平滑肌膜转移患者的人群特征

根据实体瘤反应评价标准()1.1版评价中枢神经系统和附加中枢神经系统反应。主要终点包括软脑膜转移的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）；次要终点包括软脑膜转移的安全性和总生存期（OS）。

研究数据显示，在分析EGFR突变和软脑膜转移患者时，8例患者（57.1%）死亡，中位随访时间9.9个月。从肺癌初诊到发生软脑膜转移的中位时间为13.6个月。14例患者中，92.9%（13）有临床反应。确诊软脑膜转移的ORR为50%（7/14）；50%（7/ 1 4） 患者的疗效评估为部分缓解（PR）。

图注：奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变的软脑膜转移的临床反应

研究的主要终点PFS率为92.9%，中位PFS为9.3个月（95%，置信区间：8.2-10.4）;脑膜转移的中位OS为12.6个月（95%，置信区间：9.8-21.2）， 1年OS率为35.7%；肺癌总生存率（LC‐OS）为27.5个月。

图例：奥赛替尼联合贝伐珠单抗治疗 EGFR 突变平滑肌膜转移患者的 PFS 和 OS

图注：奥赛替尼联合贝伐珠单抗对EGFR突变NSCL的OS

不良反应

各级别常见不良反应包括：白细胞减少（57.1%）、厌食（28.6%）、疲劳（28.6%）、肌酐升高（21.4%)、血小板减少症 (21.4%)、皮疹 (21.4%)、蛋白尿 (21.4%)、咯血/鼻出血 (2< @1.4%）、高血压（14.3%）、贫血（14.3%）、甲沟炎（14.3%）、ALT/AST升高（1 4.3%)、中性粒细胞减少 (7.1%)、腹泻 (7.1%)。

常见的1-2级不良反应包括：白细胞减少（57.1%）、厌食（28.6%）、疲劳（28.6%）、血小板减少（21.4%)、皮疹 (21.4%)、蛋白尿 (21.4%)、咯血/鼻出血 (21.4%)、肌酐升高 (1 4.3%)、贫血 (14.3%)、甲沟炎 (14.3%)、ALT/AST 升高 (14.3%)、中性粒细胞减少 ( 7.1%）、腹泻（7.1%）。

常见的 3 级不良反应包括：肌酐升高（7.1%）、高血压（14.3%）。

图注：奥希替尼联合贝伐珠单抗对EGFR突变的NSCL的不良反应

综上所述

综上所述，奥希替尼联合贝伐珠单抗对EGFR突变平滑肌膜转移患者具有临床意义，提示奥希替尼联合贝伐珠单抗是该类患者更合适的治疗选择。