曲美替尼纪宁对复发性低级别浆液性卵巢癌患者的疗效如何？

低级别浆液性卵巢癌或腹膜癌的特征是MAPK通路突变，相对于高级别浆液性癌，其对化疗的敏感性降低。研究人员在复发性低级别浆液性癌患者中对比MEK抑制剂曲美替尼与医生选择的标准治疗。

　　这项在美国和英国的84家医院进行的国际、随机、开放标签、多中心、2/3期试验。符合条件的患者为年龄18岁及以上，患有复发性低级别浆液性癌和可测量疾病（根据实体瘤疗效评价标准RECIST第1.1版定义），接受过至少一种含铂类药物的治疗方案，但未接受所有5种标准治疗药物，并且既往接受过数量不限的治疗方案。排除浆液性交界性肿瘤或肿瘤同时有低级别浆液性和高级别浆液性癌的患者。符合条件的患者按1:1随机分配至接受每日一次口服曲美替尼2 mg（曲美替尼组）或5种标准治疗方案之一（标准治疗组）：在每28天周期的第1、8和15天按体表面积给药，静脉注射紫杉醇80 mg/m2；每4周1次按体表面积给药，静脉注射聚乙二醇化脂质体阿霉素40-50 mg/m2；在每28天周期的第1、8和15天按体表面积给药，静脉注射拓扑替康4 mg/m2；每日一次口服来曲唑2.5 mg；或每日两次口服他莫昔芬20 mg。分层因素有地理区域（美国或英国）、既往治疗方案线数（1、2或≥3）、体能状态（0或1）和计划的标准治疗方案。主要终点是意向治疗人群在接受随机治疗期间由研究者评估的无进展生存期，在基线时通过影像学评估，每8周一次，持续15个月，此后每3个月一次。在接受至少一剂研究治疗的患者中评估安全性。本试验在ClinicalTrials.gov注册，NCT02101788，研究正在进行中，但不在招募中。

　　260例患者入组并随机分配至曲美替尼组(n = 130)或标准治疗组(n = 130)。在主要分析时，有217例无进展生存期事件（曲美替尼组101例[78%]，标准治疗组116例[89%]）。曲美替尼组的中位无进展生存期为13.0个月(95%CI 9.9–15.0)，而标准治疗组为7.2个月(95%CI 5.6–9.9)（风险比HR为0.48[95%CI 0.36–0.64]；p < 0.0001）。曲美替尼组中最常见的3级或4级不良事件为皮疹(17[13%])、贫血(16[13%])、高血压(15[12%])、腹泻(13[10%])、恶心(12[9%])和疲乏(10[8%])。标准治疗组中最常见的3级或4级不良事件是腹痛(22[17%])、恶心(14[11%])、贫血(12[10%])和呕吐(10[8%])。两组均未发生治疗相关死亡。曲美替尼可作为复发性低级别浆液性癌患者的一种新的标准治疗选择。

　　低级别浆液性癌占所有卵巢上皮癌的5%，与高级别浆样性癌相比具有更高的MAPK通路的突变频率并且普遍表达野生型TP53，大多数患者在诊断时即是晚期，患者对化疗的应答率低，超过70%的患者容易复发。在既往的一项研究[(MILO)/ENGOT-ov11]中，对比MEK抑制剂比美替尼与研究者选择的化疗在低级别浆液性癌的应用中，没有达到研究的主要终点，但研究分析表明KRAS突变和比美替尼疗效存在相关性。本研究旨在对比复发性低级别浆液性癌患者中使用MEK抑制剂曲美替尼与医生选择的标准治疗的疗效。本研究达到了主要研究终点，即曲美替尼较标准治疗组显着改善中位PFS（分别是13个月vs 7.2个月，HR=0.48, P＜0.0001），是第一项在低级别浆液性癌中获得阳性结果的随机试验，表明与标准治疗相比，MEK抑制剂曲美替尼可使疾病进展风险降低52%。其次，曲美替尼组ORR为26%显着优于标准治疗组的6%，68%（88人）的标准治疗组患者交叉到曲美替尼组，交叉后的中位PFS为10.8个月，ORR为15%，均较初始曲美替尼组的PFS和ORR更差，加之亚组分析显示既往接受治疗线数越少，曲美替尼降低疾病进展风险的幅度越大（既往接受1线vs 2线 vs 3线，HR分别为0.33 vs 0.48 vs 0.51），说明对于复发性低级别浆液性癌早线使用曲美替尼，患者获益更大。此外，两组均未出现治疗相关性死亡，安全性与既往研究报道的一致，未出现新的不良反应，毒性可耐受。综上所述，曲美替尼可作为进展性或复发性低级别浆液性癌患者的一种新的标准治疗选择。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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