阿卡替尼阿卡替尼治疗复发难治性慢性淋巴细胞白血病的临床效果如何？

Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂是复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的首选治疗方案。阿卡拉布替尼是新一代高选择性共价BTK抑制剂，被美国FDA批准用于治疗复发难治套细胞淋巴瘤，一线和R/R CLL患者。在ASCEND研究的初步分析中，中位随访时间16.1个月，阿卡拉布替尼单药治疗与Idelalisib（Id）联合利妥昔单抗（IdR）或苯达莫司汀（B）联合R（BR）相比，显示出更高的无进展生存率（PFS），且对R/R CLL患者具有良好的安全性。2021年第63届美国血液学会（ASH）年会已于近期召开，此项ASCEND研究最新三年随访数据以口头报告形式发表。

　　在这项随机、多中心、开放标签的3期研究（NCT02970318）中，R/R CLL患者被随机1:1接受阿卡拉布替尼 100 mg口服（PO）每日两次或研究者选择IdR（Id:150 mg PO每日两次；R:375 x1然后500 mg/m2静脉[IV]共8次输注）或BR（B:70 mg/m2IV,R:375 x1，然后500 mg/m2IV,共6个周期）直到疾病进展或出现不可接受的毒性。对于使用IdR或BR治疗出现疾病进展的患者，允许交叉进入阿卡拉布替尼单药治疗组。评估包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、总体反应率（ORR）和安全性。

　　共纳入310名患者（阿卡拉布替尼，n=155；IdR,n=119；BR,n=36）（中位年龄：67岁；17p- 16%，IGHV未突变 78%，Rai分期 3/4期 42%）。阿卡拉布替尼和IdR/BR的中位随访（范围）分别36.0（0.5-44.0）和35.2（0.03-42.5）个月，阿卡拉布替尼对比IdR/BR的中位PFS分别为未达到和16.8个月（风险比[HR]：0.29；95%置信区间[CI]：0.21，0.41；P<0.0001）；阿卡拉布替尼的36个月PFS率为63%，IdR/BR为21%。单独评估时，阿卡拉布替尼、 IdR和 BR组的中位PFS分别为：未达到 、16.2个月 和18.6个月；36个月PFS率分别为：63% 、 25% 和 9%。高危亚组分析中阿卡拉布替尼组患者的PFS也显著获益：在17p-患者中，阿卡拉布替尼和IdR/BR组的中位PFS分别为未达到和13.8个月（HR:0.13；95%CI:0.06，0.3；P<0.0001）， 36个月PFS率分别为66%和5%。在IGHV未突变患者中，阿卡拉布替尼和IdR/BR组的中位PFS分别为未达到和16.1个月（HR:0.30；95%CI:0.21，0.42；P<0.0001）；36个月PFS率分别为61%和17%。

　　两组的中位OS为未达到；阿卡拉布替尼组36个月OS率为80%，IdR/BR组为73%（HR:0.69；95%CI:0.43，1.10；P=0.1184）），其中有76名（49%）患者在IdR/BR治疗进展后交叉到阿卡拉布替尼单药组进行治疗。阿卡拉布替尼组的ORR为83%，IdR/BR组的ORR为85%（包含伴淋巴细胞增多的PR（PRL）的ORR分别为92%和88%）。

　　在不同的药物暴露时长下，发生率≥15%的患者报告的所有级别不良事件（AE）有：阿卡拉布替尼组患者为头痛（23%）、中性粒细胞减少（23%）、腹泻（21%）和上呼吸道感染（20%）；IdR组：腹泻（53%）和中性粒细胞减少（47%）；BR组：中性粒细胞减少（34%）、疲劳（23%）、输液相关反应（23%）和恶心（20%）。严重AE（SAE）发生率：阿卡拉布替尼组38%、IdR组63%和BR组26%。发生率≥5%的患者报告的SAE有：肺炎（阿卡拉布替尼 8%，IdR 9%，BR 3%）、发热（阿卡拉布替尼 2%，IdR 7%，BR 3%）和腹泻（阿卡拉布替尼 1%，IdR 15%，BR 0%）。AE导致停药率：阿卡拉布替尼21%、IdR组65%和BR组17%。

　　基于2019年ASH年会上发表的ELEVATE TN和ASCEND研究的早期随访数据，阿卡拉布替尼同时被FDA获批治疗初治和R/R CLL.在2021年的ASH上报道了ASCEND研究的3年随访更新数据，显示阿卡拉布替尼单药治疗的持续优势，同时阿卡拉布替尼也保持了可接受的耐受性，长期随访未发现新的安全性事件。

　　ASCEND研究是BTK抑制剂与PI3K抑制剂以及免疫化疗的一次头对头比较。如预期，BTK抑制剂的长程治疗较其他治疗具有持续的生存获益。尤其在高危亚组分析中的PFS获益优势尤为突出。在伴有17p-和IGHV未突变患者中，阿卡拉布替尼治疗组的患者与全体患者的生存数据无明显差异。作为慢性淋巴细胞白血病研究，短期内总体生存优势很难观察到，并且，对照IdR/BR组有近一半的复发患者进入阿卡拉布替尼单药组，而本研究报告的阿卡拉布替尼的36个月OS与对照IdR/BR组相比，出现了更优的趋势，P值达到0.1184.非常期待更长时间的随访结果。

　　阿卡拉布替尼作为新一代的BTK抑制剂特异性高，脱靶效应少，安全性上的优势需要临床数据支持。今年ASCO会议公布阿卡拉布替尼和伊布替尼头对头比较治疗高危R/R CLL的随机3期ELEVATE RR研究，提示阿卡拉布替尼的房颤/房扑、腹泻、高血压和出血等AE发生率更低，符合大家的对阿卡拉布替尼具有更优安全性的期待。这次ASH大会还报道了使用ASCEND研究数据进行的质量调整生存（Q-TWiST）分析的研究。与IdR/BR相比，阿卡拉布替尼显示出显著的质量调整生存效益。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿卡替尼(ACALABRUTINIB)在慢性淋巴细胞性白血病中的作用如何？

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