艾乐替尼治疗非小细胞肺癌有哪些优势

到目前为止，肺癌的发病率和死亡率居肿瘤之首，最主要的非小细胞肺癌组织类型约为75% ~ 80%。但非小细胞肺癌恶性程度高，铂类化疗药物不尽如人意，患者5年生存率低。因此，探索有效的治疗方法成为近年来的热门话题。随着基因组学的发展，个体化靶向治疗已成为肺癌治疗的研究热点。目前肺癌的驱动基因主要包括基因突变(EGFR、KRAS、PIK3CA、BRAF)和染色体重排(ALK、RET、ROS1)。中国约有6%的非小细胞肺癌患者是间变性淋巴激酶(ALK)基因融合重排的共同驱动者。

艾乐替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，作用于ALK(IC50=1.9毫摩尔/升)和RET(IC50=4.8毫摩尔/升)。ATP结合竞争实验显示，艾乐替尼与RET的解离常数KD约为7.6 nmol/L，在非临床研究中发现，艾乐替尼可抑制ALK和ALK介导的STAT3和AKT磷酸化，降低ALK蛋白融合、增殖或激活突变细胞系的存活率。体外实验表明，艾乐替尼的主要代谢产物M4也具有同样的活性。在激酶抑制实验中，艾乐替尼对ALK的抑制强度是克唑替尼的5倍以上，可以抑制ALK对克唑替尼的大多数临床可见的活性。很多实验发现，艾乐替尼及其代谢产物对ALK的各种重排都有很好的治疗效果，包括克唑替尼治疗后疾病进展的非小细胞肺癌患者。体内外研究发现，艾乐替尼不是P-糖蛋白的底物，能有效穿越血脑屏障。脑脊液中的谷浓度相当于体内游离药物的浓度。在推荐的治疗剂量下，脑脊液中艾乐替尼的浓度仍超过ALK IC50，表明其对ALK阳性非小细胞肺癌脑转移患者仍有效。小鼠实验还发现，艾乐替尼可以抑制RET的磷酸化和RET融合细胞的生长，起到抗肿瘤作用，说明艾乐替尼对RET重排引起的非小细胞肺癌也可能有效。

艾乐替尼是美国美国食品药品监督管理局批准的第三种治疗ALK阳性非小细胞肺癌的药物。艾乐替尼的优势在于，用克唑替尼治疗后，不仅对晚期疾病进展或耐药晚期(转移性)ALK阳性非小细胞肺癌有效，而且可以减少脑转移患者的脑肿瘤。目前，罗氏已向中国美国食品药品监督管理局(CFDA)申请进口注册并获得临床批准。它将于2015年12月11日在美国推出，商品名为(Alecensa)。艾乐替尼是间变性淋巴激酶(ALk)的第二代抑制剂，用于治疗ALK基因突变的晚期非小细胞肺癌患者。

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