EGFR第三代靶向药奥希替尼耐药的原因及解决办法！

时间：2021.11.09作者： 浏览次数：557

奥希替尼作为EGFR的第三代靶向药物，是目前EGFR靶向治疗，但仍面临耐药问题。奥希替尼耐药的解决难度很大，主要是通过基因检测来确定下一步的治疗方案。现有研究表明，EGFR继发性突变是奥希替尼耐药的主要原因之一。今天让我们来看看它们是什么以及如何解决它们。

一、奥希替尼耐药后继发EGFR突变的发生

2019/10/24

1.奥奇替尼作为EGFR继发耐药突变的一线治疗

据研究分析，在奥希替尼一线治疗继发的所有EGFR突变基因中，7%占7%，+占1%；+：占1%；占 1%。

2.奥奇替尼作为EGFR继发耐药突变的二线治疗

据研究分析，奥希替尼用于1/2代EGFR-TKI耐药的后治疗。在耐药后获得性耐药的机制中，EGFR突变占21%。

在EGFR突变亚型中，占15%，\F+占1%，占1%，占1%，占1%，占1%。

二。每个 EGFR 亚组的治疗策略

2019/10/24

1./V 突变

/V是外显子上的点突变，可以与or形成顺式突变，或与或与形成三重顺式突变。L718、C797 和奥希替尼形成夹心结构。/V突变会干扰奥希替尼与C797的共价结合，降低奥希替尼的敏感性，对它的影响远大于对它的影响。

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体外试验发现，阿法替尼对该靶点治疗具有一定的敏感性。这说明如果奥希替尼耐药了，还能用回1/2代吗？！下面是两个真实案例。

（1）厄洛替尼逆转第三代TKI治疗失败

一名 54 岁的 IV 期肝转移患者。接受培美曲塞+顺铂联合放疗。2015 年 1 月复发，检测激活，接受第一代 TKI 埃克替尼治疗。2个月后病情进展，接受放疗和化疗。2015年11月取得进一步进展，发现了突变，但没有突变。考虑到奥希替尼已被FDA批准用于突变状态的一线治疗适应症，患者接受奥希替尼治疗后达到部分PR缓解，病情稳定10.4个月。2016年10月奥希替尼对奥希替尼耐药，在奥希替尼治疗期间（6月和8月）两次检查NGS（NGS-2，NGS-3）），在 NGS-3 突变中还发现了三个新的获得性特征，for 和。患者尝试了另一种第三代EGFR药物联合奥希替尼和厄洛替尼联合用药。联合用药的方法也给患者带来了严重的不良反应，而且效果并不显着，因此患者采用厄洛替尼单药治疗。随后两个月，胸部病变明显缩小，但肝转移灶逐渐增多，这也提示原发灶与肝转移灶之间存在异质性。在 NGS-3 突变中还发现了三个新的获得性特征，for 和。患者尝试了另一种第三代EGFR药物联合奥希替尼和厄洛替尼联合用药。联合用药的方法也给患者带来了严重的不良反应，而且效果并不显着，因此患者采用厄洛替尼单药治疗。随后两个月，胸部病变明显缩小，但肝转移灶逐渐增多，这也提示原发灶与肝转移灶之间存在异质性。且效果不显着，故患者采用厄洛替尼单药治疗。随后两个月，胸部病变明显缩小，但肝转移灶逐渐增多，这也提示原发灶与肝转移灶之间存在异质性。且效果不显着，故患者采用厄洛替尼单药治疗。随后两个月，胸部病变明显缩小，但肝转移灶逐渐增多，这也提示原发灶与肝转移灶之间存在异质性。

上图显示了患者整个治疗过程中的用药情况以及三个肿瘤病灶的变化。

（2) 3代耐药后用厄洛替尼治疗

一名 67 岁男性患者于 2011 年 10 月被诊断为 IIB 期肺腺癌，并在切除左下肺后接受了辅助化疗。该疾病于 2014 年 1 月进展。手术切除组织的 ARMS-PCR 发现突变。患者现接受培美曲塞+顺铂、培美曲塞单药治疗，2014年8月服用第一代TKI吉非替尼，实现部分缓解（PR）。13个月后，2015年10月再次进展。NGS检测病变1显示突变，MAF为10.5%，MAF为37.2%；病变 2 未进行活检。患者随后接受奥希替尼治疗，肿瘤明显缩小，17.7个月无变化。2017年2月，CT显示肿瘤复发，在病灶 1 的活检中发现了一个新的继发性突变 (.4%)，该突变仍然存在 (.2%) 并消失了。然而，液体活检仅发现低 MAF（0.38%）的突变，这可能与血浆中肿瘤 DNA 浓度较低有关。由于失踪，患者接受了厄洛替尼治疗。三个月后，CT显示病灶1保持稳定，但病灶2扩大。此时对病变2进行活检，发现突变（.7%, 13.1%）和共发生突变（.7%, 13.1%），结构为顺式（cis），伴有突变（0.5%）。液体活检未发现任何突变。患者接受了胸部放疗，目前病情稳定（SD）。液体活检仅发现低 MAF（0.38%）的突变，这可能与血浆中肿瘤 DNA 浓度较低有关。由于失踪，患者接受了厄洛替尼治疗。三个月后，CT显示病灶1保持稳定，但病灶2扩大。此时对病变2进行活检，发现突变（.7%, 13.1%）和共发生突变（.7%, 13.1%），结构为顺式（cis），伴有突变（0.5%）。液体活检未发现任何突变。患者接受了胸部放疗，目前病情稳定（SD）。液体活检仅发现低 MAF（0.38%）的突变，这可能与血浆中肿瘤 DNA 浓度较低有关。由于失踪，患者接受了厄洛替尼治疗。三个月后，CT显示病灶1保持稳定，但病灶2扩大。此时对病变2进行活检，发现突变（.7%, 13.1%）和共发生突变（.7%, 13.1%），结构为顺式（cis），伴有突变（0.5%）。液体活检未发现任何突变。患者接受了胸部放疗，目前病情稳定（SD）。CT显示病灶1保持稳定，但病灶2扩大。此时对病变2进行活检，发现突变（.7%, 13.1%）和共发生突变（.7%, 13.1%），结构为顺式（cis），伴有突变（0.5%）。液体活检未发现任何突变。患者接受了胸部放疗，目前病情稳定（SD）。CT显示病灶1保持稳定，但病灶2扩大。此时对病变2进行活检，发现突变（.7%, 13.1%）和共发生突变（.7%, 13.1%），结构为顺式（cis），伴有突变（0.5%）。液体活检未发现任何突变。患者接受了胸部放疗，目前病情稳定（SD）。

为了观察奥希替尼耐药性之间的关系，研究人员创建了突变Ba/F3大鼠细胞模型。结果表明，奥希替尼在/突变细胞中的IC50显着高于阴性细胞（表明敏感性较低），为83..92nM。对比1代、2代、3代TKI（如下图）的灵敏度，发现阿法替尼的灵敏度最高，结合位点的干扰相对较小。因此，建议阿法替尼可作为靶点。有效的计划。反之，也可以解释为1代和3代TKI抵制的原因之一。

上图显示了吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥希替尼对 5 种具有不同突变的不同细胞群的敏感性。对于/突变，阿法替尼的敏感性最好。

上图显示了与每个 TKI 结合位点的关系。从模型上看，阿法替尼的结合方式受到的阻碍最少，这可能是它对突变最敏感的原因。

2.突变：使用阿法替尼逆转耐药性

文献1：三代TKI耐药可见突变，二代TKI治疗可能有效

一项研究分析了突变患者（P1、P2、P3、P4）在第三代 TKI 耐药后）。其中，P3和P4在第三代TKI之前存在低水平突变。P1、P3奥希替尼耐药后，3例患者在P4时的MF（等位基因分数估计值）均显着增加（如图a）。其中，患者P3在奥希替尼治疗前后的CT对比见图b；P2患者在第三代药物和奥希替尼治疗耐药后的两个病灶（EPII、EPI）的MF也显着增加（下图c），奥希替尼治疗前后疾病进展见图d。此外，在对 30 个样本的研究中，

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上图f是和的结构图

进一步研究发现，在厄洛替尼、阿法替尼和奥希替尼中，阿法替尼对肿瘤细胞最敏感/突变，如下图所示。另外，同样是二代TKI的的敏感性也不错。

因此，对于三代TKI耐药后的EGFR突变，二代药物治疗可能有效。其实也有真实的治疗案例，一起来看看吧。

文献2：奥希替尼联合阿法替尼治疗突变

2013 年 10 月，一名 49 岁的 IIIA 期肺腺癌女性患者接受了根治性放疗和化疗。2014年4月，出现脑、肝、骨多发转移灶。患者接受全脑放疗和吉非替尼治疗，效果持续1年。2015年3月血浆()检测发现(.5%)、(MAF6.5%)和(MAF2.9%)，患者接受奥希替尼治疗。在治疗过程中，根据结果，它逐渐消失并成为主导。根据之前的报道，患者在奥希替尼80mg/天的基础上加用阿法替尼20mg/天，成功降低（从33.7% 到0.3%），CT也显示肿瘤明显缩小。该药物是安全的，只有 2 级皮疹。后来病情加重，

图1和图2显示，奥希替尼治疗前后，CT显示骨转移改善，但无表达的肝转移未得到控制；图3显示联合治疗后部分缓解；图4再次显示了疾病进展。

上图为患者在治疗过程中基因检测的MAF。可以看出，治疗后阿法替尼+奥希替尼的激活被明显抑制。

二次活化也是三代TKI耐药的原因之一，二代TKI治疗可能是有效的解决方案。

3.突变：单突变可回1代TKI，反式突变可1+3逆转

（1)。单突变：

奥希替尼一线使用产生的耐药基因突变主要是单突变（不伴随）。患者可采用第一代靶标药物（易瑞沙、特罗凯、）进行治疗，已有临床病例报告。

一名 78 岁女性晚期肺腺癌患者在服用阿法替尼 30 个月后出现耐药。发现突变，使用奥希替尼。7个月后进展，基因检测呈阳性，阳性，无突变。基于未发生突变，患者再次挑战1代吉非替尼（/天）以实现PR的部分缓解。

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