LORLATINIB可用于治疗CLIP1-LTK融合阳性肺癌患者？

2020年第一版非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新兴靶点MET、RET、HER2，另外还有肿瘤突变负荷（TMB）。

　　近期，在Nature发表的一篇研究中，日本研究人员发现了非小细胞肺癌新靶点：CLIP1-LTK.一例携带CLIP1-LTK的非小细胞肺癌患者接受劳拉替尼治疗后，取得了不错的疗效。

　　肺癌新靶点CLIP1-LTK被发现

　　CLIP1-LTK基因融合的发现主要靠2013年建立的“亚洲肺癌基因组监测平台”（LC-SCRUM-Asia），这个平台一直在探索非小细胞肺癌患者新的基因突变。为了寻求新的基因突变，日本研究人员在LC-SCRUM-Asia平台中，对已知的基因突变均呈阴性的非小细胞肺癌患者进行全转组测序（WTS）。

　　分析的75份样本中，研究人员在一例患者中识别到染色体12q24上的CLIP1和染色体15q15上的LTK的框内融合转录本。为了明确CLIP1-LTK蛋白的转录本存在于该患者的肿瘤中，研究人员通过RT-PCR技术、Sanger法测序法、分解荧光原位杂交（FISH）分析得到了最终证实。为了了解CLIP1-LTK融合在肺癌基因突变的概率，研究人员通过RT-PCR检测了LC-SCRUM-Asia中的572个肺癌样本。其中，30例小细胞肺癌的CLIP1-LTK融合检测结果均为阴性，542例非小细胞肺癌中，有2例CLIP1-LTK融合阳性患者，约占NSCLS中的0.4%。这三个CLIP1-LTK融合阳性的肺癌，在组织学上均为肺腺癌，都有吸烟史，并且其他已知的致癌驱动基因均为阴性，这也表明CLIP1-LTK融合与其他确定的致癌基因是相互排斥的。

　　发现了CLIP1-LTK融合阳性的患者，就需要进行相应的治疗。第一例发现的CLIP1-LTK融合阳性患者，在进行4个周期培美曲塞、卡博、帕博利珠单抗一线治疗后，肿瘤缩小。但随后的培美曲塞和帕博利珠单抗维持治疗，肺癌和转移灶肿瘤较前增大。患者肿瘤ctDNA的WTS和Sanger测序显示CLIP1-LTK融合，LTK重排通过FISH确认。LTK和ALK在各自的激酶结构域中具有近80%的相似性，临床前研究数据显示，第三代ALK-TKI类药物劳拉替尼对CLIP1-LTK融合的抑制效果最好。患者在充分了解劳拉替尼的研究结果，受益点和风险点，同意进行LTK靶向治疗。该患者每天服用100mg的劳拉替尼一次，2个月和5个月的CT图像显示原发肿瘤和转移肿瘤均有缩小。全身PET扫描显示，原发肿瘤和转移对劳拉替尼治疗均有反应。结果表明，携带CLIP1-LTK融合基因的NSCLC患者可能从劳拉替尼治疗获益。

　　日本研究团队是基于日本人群样本，而中国人群与日本人群基因特征相似性高，中国非小细胞肺癌患者也有可能存在CLIP1-LTK融合。虽然CLIP1-LTK基因突变只是0.4%的比例，但中国患者基数庞大，吸烟人群众多，还是有相当一部分人群有CLIP1-LTK基因突变。相信在不久的将来，国内研究团队也能开展非小细胞肺癌患者CLIP1-LTK基因突变的相关研究，让这些罕见基因突变患者得到更多治疗方案。

　　劳拉替尼（lorlatinib）是一种多靶点蛋白激酶抑制剂（TKI），分别在ALK、ROS激酶活性异常的肺癌患者中有临床疗效。劳拉替尼专门开发用于抑制对其他ALK抑制剂耐药的ALK基因突变，并可穿透血脑屏障。劳拉替尼是第三代”ALK / ROS1突变的肺癌靶向药。劳拉替尼用于治疗接受第一代ALK抑制剂克唑替尼及至少一种其他ALK抑制剂治疗转移性疾病后病情进展的患者；接受第二代ALK抑制剂阿来替尼或塞瑞替尼一线治疗转移性疾病后病情进展的患者。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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