塞尔帕替尼副作用，塞尔帕替尼说明书

FDA批准了高度选择性的RET抑制剂塞尔帕替尼(Retevmo)胶囊用于治疗2020年5月患有RET改变的肺癌或甲状腺癌患者，这标志着第一个批准的RET靶向疗法获得批准。在该加速批准中批准的3种适应症中，转移性RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者可以接受这种疗法。

　　基于1/2 LIBRETTO-001期研究(NCT03157128)的阳性发现，塞尔帕替尼已获得FDA的批准，这是迄今为止由RET驱动的癌症患者的最大研究。这项开放标签的多中心试验探讨了该药物在治疗患有RET融合或改变的晚期实体瘤患者中的安全性，耐受性，药代动力学和抗肿瘤活性。研究的共同主要终点(仍在进行中)包括研究的第1阶段部分的最大耐受剂量和推荐的第2阶段剂量以及客观缓解率(ORR)。每天两次口服160 mg 。塞尔帕替尼治疗患者，在RET融合阳性NSCLC患者中，有105例曾接受铂类化学疗法，39例未接受过治疗。FDA批准的继续取决于在验证试验中对塞尔帕替尼的临床益处的验证。RET改变已被表征为包括NSCLC在内的多种癌症的致癌驱动因素。众所周知，基因组驱动的精密肿瘤学改变了NSCLC的面貌，肺癌正成为具有多种罕见疾病亚型的罕见癌症。在1%至2%的NSCLC患者中发现了RET融合，并且我们看到大约一半的RET融合阳性NSCLC患者在其一生中有50%的机会发生脑转移。LIBRETTO-001是选择性RET抑制剂塞尔帕替尼(也称为LOXO-292)的1/2期临床试验，用于患有RET融合阳性实体瘤和RET突变型甲状腺髓样癌的患者。约半数病人在试验纳入了有RET融合被动NSCLC.Previous出版物，包括我们集团，表明患者RET融合阳性NSCLC有超过他们的一生中发展脑转移的几率为50%。

　　塞尔帕替尼是在一个高度有效的选择性抑制剂RET RET融合阳性的非小细胞肺癌患者至少接受过铂类化疗。在主要试验中，通过独立评估，共有105例患者表现出ORR.ORR为64%，中位反应持续时间(DOR)为18个月。中位无进展生存期(PFS)为17个月，中位随访为14个月。研究者对先前人群的评估是相似的，ORR为70%，中位DOR为20个月，中位随访为15个月。中位PFS为18个月，中位随访16个月。在未接受过治疗的患者中，ORR为85%，在12个月时未达到95%置信区间的中值DOR,而对7个月的中值随访无法估计。

　　再次，多中心全球LIBRETTO-001试验的第1期剂量递增部分于2017年5月开始，并于2018年5月每天两次推荐第2期队列的第一例患者接受160 mg的推荐第2期剂量。截至2019年6月，已有531名患者入组并接受治疗，其中包括253名RET融合阳性NSCLC患者的数据集。在这253例RET融合阳性患者中，研究人员将80例患者判断为基线处有脑转移，而其中22例患者被盲的独立放射学委员会认为可以测量。在试验期间，从第3周期到第13周期，每8周通过RECIST 1.1评估中枢神经系统(CNS)反应，此后每12周进行一次。该分析的主要终点是由盲人独立审查委员会评估的颅内ORR.通过所有患者的独立检查，第二个终点是颅内DOR.如果患者要获得临床收益，也可以进行超出进展的治疗。与之前的分析一致，最常见的RET融合搭档是K5B,并且大多数患者以前接受过全身治疗。22名患者中有8名甚至接受过先前的放射治疗以治疗脑转移。就塞尔帕替尼的颅内ORR率而言，我们发现22例可测量的脑转移患者中有82%或18例中枢神经系统疾病对治疗有反应。这包括23%的患者(22名患者中的5名)，每位RECIST的反应完全。先前接受过CNS放射治疗的患者对塞尔帕替尼的反应程度相同，其中包括在开始使用塞尔帕替尼的2个月内完成放射治疗的8例患者中的6例。

　　除82%的缓解率外，所有其他患者均患有稳定的疾病，其中2例表现出CNS肿瘤缩小，而且大多数响应者在进行塞尔帕替尼之前也已接受多激酶抑制剂和/或基于免疫点检查的治疗治疗。中枢神经系统反应的中位持续时间为9.4个月，95%置信区间为7.4个月，无法估计。由于正在进行的响应，在数据切断时有44%的响应被检查。接受和不接受CNS放射治疗的患者均出现DOR.

　　总之，这些数据表明塞尔帕替尼具有显着且持久的颅内抗肿瘤活性，如迄今为止对颅内的反应和DOR所证明。82%的患者有部分或完全颅内反应。所有其他患者均具有稳定的疾病，没有患者患有中枢神经系统进行性疾病。有趣的是，目前正在进行一项针对未经治疗的RET融合阳性NSCLC的塞尔帕替尼与pemetrexed或pembrolizumab铂或培美曲塞单抗联合进行的全球3期随机研究，在该研究中，无症状脑卒中的患者也可以入组。这将使我们能够进一步探索该药物的颅内活性。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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