一线奥希替尼耐药后的治疗方案，奥希替尼的耐药性

　　在2014年启动了TATTON（NCT02143466）一期多方案组临床试验，分三个组：（1）奥西替尼联合MEDI4736（PD-L1单抗）；（2）奥西替尼联合Selumetinib（AZD6244,MEK抑制剂）；（3）奥西替尼联合Savolitinib（MET抑制剂）。第一组因间质性肺炎比例过高被暂停，本文仅讨论第二和第三组临床的初步结果。

　　奥西替尼联合Selumetinib

　　入组标准：T790M阳性，MET阴性，接受过EGFR靶向药治疗（1，2，3代药，包括奥西替尼）。

　　剂量方案：奥西替尼，80mg每天一次；AZD6244，从25mg BID（一天二次）开始递增到50-75mg BID,另外还有间歇式服药方案，第1天和第四天75mg BID,75mg BID吃4天停3天。

　　副作用：腹泻，恶心，乏力，食欲减退，呕吐，皮疹，肝转氨酶升高，甲沟炎，水肿，碱性磷酸酶升高和脱水等。

　　二期剂量方案定为：奥西替尼，80mg每天一次；AZD6244，75mg BID吃4天停3天。

　　奥西替尼联合Savolitinib

　　入组标准：T790M阳性，MET阳性，接受过EGFR靶向药治疗（1，2代药，一组允许接受过三代药治疗，另一组不允许接受收三代药治疗）。

　　剂量方案：奥西替尼，80mg每天一次；Savolitinib,从600mg每天一次递增到800mg每天一次。

　　副作用：恶心，发热，皮疹，食欲减退，呕吐，白细胞下降等。

　　二期剂量方案定为：奥西替尼，80mg每天一次；Savolitinib,600mg每天一次。

　　除了T790M和其它二次突变之外，MET扩增和RAS-MARK信号通路激活是奥西替尼和其他EGFR TKI耐药产生的常见机制。体外实验研究结果表明，单独使用奥西替尼 处理PC9细胞134天后，耐药细胞开始出现（NRAS基因突变和扩增），而奥西替尼联合AZD6244在相同时间内没有观察到耐药细胞的出现。而用AZD6244联合AZD6244处理HCC827和NCI-H820细胞时，会出现耐药。

　　EGFR L858R+T790M转基因患者肿瘤老鼠每天服用奥西替尼三个月后疾病进展出现耐药，接着使用AZD6244联合AZD6244后，50%的老鼠产生应答，1-2个月后肿瘤明显缩小；而用AZD6244单药无效。

　　如果EGFR TKI（包括奥西替尼等三代药）耐药后，检测出MET扩增FISH阳性，使用奥西替尼联合MET TKI（比如克唑替尼、卡博替尼和INC280等）。如果如果奥西替尼等三代药耐药后，检测出NRAS基因突变或扩增，而MET扩增FISH阴性，使用奥西替尼联合MEK TKI（比如AZD6244和MEK162等）。奥西替尼联合AZD6244方案能否延长出现耐药时间，则需要该临床的进一步数据。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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