2020年结直肠癌患者又有哪些新的治疗方案可用?

大肠癌免疫疗法、直肠癌免疫疗法、大肠癌免疫疗法、大肠癌PD-1/PD-L1治疗

十七年前，晚期结直肠癌可用的药物非常有限，只有少数化疗药物，几乎没有靶向药物。随着基因组检测和先进抗癌药物的发展，被诊断为 IV 期结肠癌的患者有越来越多的治疗选择。一些患者可以实现临床无进展生存，而另一些患者则可以通过基因检测获得更有针对性的免疫治疗选择，从而获得更长的生存时间。目前，晚期大肠癌的生存时间已从之前的不到一年增加到3年，20%的患者可以生存5年以上。

2020年，大肠癌患者有哪些新的治疗选择？哪些新药即将上市？全球肿瘤学家网络医学部整理的信息供您参考。

晚期结肠癌的整体药物治疗策略

1、一线治疗

晚期结直肠癌的治疗选择包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。治疗前必须进行基因检测，因为医生会根据原发病灶的位置、基因突变和生物标志物检测制定治疗方案。

结直肠癌的化学通常选择多药联合，医生根据患者的实际情况进行联合。常用的初始标准组合方案如下：

1、(LV / 5-氟尿嘧啶 + 奥沙利铂)

2、（希洛达（卡培他滨）+奥沙利铂）

3、(LV / 5-氟尿嘧啶 + 伊立替康)

4、(LV / 5-氟尿嘧啶 + 伊立替康 + 奥沙利铂)

这些治疗方案通常与®（贝伐珠单抗）联合使用以提高生存率，尤其是对于左结肠癌的治疗。

说了这么多，还需要提醒大家的是，左侧（降结肠、乙状结肠、直肠）和右侧（升结肠、横结肠、盲肠）的大肠癌肿瘤的治疗方案和预后是完全不同的，不应混淆。确诊后，一定要找专家制定治疗方案。

左半边RAS/RAF野生型患者具体方案如下，I级推荐方案（）：/± II级推荐方案：//±;±

右半RAS/RAF野生型患者具体方案如下，I级推荐方案（首选）：//±；±。与+相比，+的5年总生存率估计翻了一番。II级推荐方案：/±西妥昔单抗。

2、二线治疗

在一线，我们会选择贝伐单抗联合化疗。如果治疗失败，我们可以换一种化疗方案，继续使用贝伐单抗。当然，您也可以在改变化疗方案的同时换用另一种靶向药物，如阿柏西普或雷莫芦单抗。

3、三线和后线处理

结直肠癌的一线和二线药物方案的选择通常是一些标准的化疗药物和靶向药物。从三线治疗开始是后线治疗。后线治疗方案可以使用一些刚刚问世的口服化疗药物，包括TAS-102，以及S-1（）、或一些免疫疗法，如（MSI-H）。

结直肠癌精准靶向治疗进展

2017版结直肠癌治疗指南中，基因检测推荐仅涉及KRAS、NRAS、dMMR和MSI-H，而2020年治疗指南中新增BRAF、HER2、NTRK等新靶点，通过基因检测，了解更多大肠癌的分子信息，可以帮助我们找到更多的药物选择。患者的平均存活率超过3年，这是精准医疗带来的巨大提升。

1、大肠癌患者应该检测哪些基因

确诊后，医生必须尽快对每一位转移性结直肠癌（mCRC）患者进行基因检测，以确定疾病的亚组，因为这些信息可能预测治疗的预后，如HER2扩增提示抗EGFR治疗耐药. 必须检测以下基因！

MSI、BRAF、KRAS、NRAS、RAS、HER2、NTRK。

2、目前可用的治疗靶点和靶向药物

VEGF：贝伐珠单抗、

：雷莫芦单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼

EGFR：西妥昔单抗、帕尼单抗

PD-1/PDL-1：帕博利珠单抗、纳武单抗

CTLA-4：伊匹单抗

BRAF: ,

NTRK：拉罗替尼

截至目前，国内外已获批的大肠癌靶向及免疫治疗药物名单：

研发公司

药物靶点

靶向药物名称

上市时间

中国是否在路上

百时美施贵宝

Her1(EGFR/)

(西妥昔单抗)

2006年

是的

武田/安进

Her1(EGFR/)

(帕尼单抗)

2005年

不

拜耳

KIT/β/RAF/RET//2/3

(利戈非尼)

2012年

是的

和记黄埔

/2/3

（呋喹替尼）

2018年

是的

赛诺菲

甲/乙

Ziv-（阿柏西普）

2012年

不

礼来

(雷莫芦单抗)

2014年

不

基因泰克

（贝伐单抗）

2004年

是的

百时美施贵宝

PD-1

(纳武单抗)

2015年

是的

辉瑞

BRAF

(卡那非)

2020年

不

百时美施贵宝

CTLA-4

(伊匹单抗)

2011年

不

在中国上市的结直肠癌靶向药物的适应症：

贝伐单抗在中国的适应症为：转移性结直肠癌和晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌。

曲妥珠单抗在中国的适应症为：HER2阳性转移性乳腺癌、HER2阳性早期乳腺癌、HER2阳性转移性胃腺癌或胃食管交界处腺癌患者。

帕妥珠单抗在中国的适应症为：本品适用于曲妥珠单抗联合化疗作为复发风险高的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

在中国，适应症为：表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性，疾病进展或不能耐受的局部晚期或转移性非炎症，既往含铂化疗后小细胞肺癌（）成人耐心。

瑞戈非尼在中国的适应症为：既往接受过治疗的转移性结直肠癌患者。,,, 尚未在中国上市。

EGFR基因突变

表皮生长因子受体 (EGFR) 出现在大约 10% 的结肠癌中，最常见于左侧。

西妥昔单抗和帕尼单抗于 2004 年和 2006 年被 FDA 正式批准用于治疗晚期结直肠癌。

中文名称：帕尼单抗

药品名称：（）

目标：EGFR

制造商：安进（外）

适应症：EGFR阳性结直肠癌，KRAS阴性结直肠癌

中国上市：否

中文名称：西妥昔单抗（）

药品名称：（）

目标：EGFR

制造商：默克（外）

适应症：晚期结直肠癌、头颈癌

中国上市：有，包含在医保内（2290元/支）

BRAF基因突变

7-10% 的结肠癌患者携带 BRAF 突变。BRAF 突变是 BRAF 激活突变，是 BRAF 突变的最常见形式。

具有独特的临床特点：

主要出现在右结肠；

dMMR比例高，达到20%；

BRAF突变的预后较差；

非典型转移模式；

BRAF 突变基因的患者通常预后较差，一些新型精准抗癌药物已被证明可将生存时间延长一倍。

研究发现，+ 可能是一种治疗 BRAF 突变患者的方法。

2019 V2 版 NCCN 指南推荐了 BRAF 转移性结直肠癌的二线治疗方案：

维罗非尼 + 伊立替康 + 西妥昔单抗/帕尼单抗

+ 曲美替尼 + 西妥昔单抗/帕尼单抗

++/泛

好消息是，面对如此危险的 BRAF 突变转移性结直肠癌，2020 年 4 月 8 日，辉瑞宣布美国 FDA 批准了®（，）和 ®（，西妥昔单抗）联合方案（两药方案）用于治疗具有 BRAF 突变的转移性结直肠癌 (mCRC) 患者。这些患者已经接受了一两次预治疗。这一批准也使这种双药方案成为 FDA 批准的第一个针对具有 BRAF 基因突变的 mCRC 患者的靶向治疗。

Kras基因突变

KRAS野生型结肠癌选择靶向联合化疗作为标准一线治疗方法，那么我应该选择哪种化疗方案？

在选择某种靶向药物时，建议选择相应OS较长的化疗方案，即西妥昔单抗更适合联合，贝伐单抗更适合联合。选择哪种方案取决于具体的临床分析：

如果有无进展生存的希望，一般首选西妥昔单抗联合化疗，因为西妥昔单抗近期客观无进展生存率高于贝伐单抗；

但不能无进展生存的患者，可以以贝伐单抗联合化疗作为一线治疗，其次是西妥昔单抗或帕尼单抗。

转移性结肠癌患者需要检测包括KRAS和NRAS在内的RAS突变状态，至少需要明确KRAS外显子2的状态。

如果条件允许，需要明确外显子2以外的KRAS外显子和NRAS突变状态。

贝伐单抗联合双药化疗可为 KRAS 突变患者带来 PFS（中位无进展生存期）和 OS（总生存期）获益。

对于RAS突变的患者，使用西妥昔单抗可能对整体疗效产生负面影响。

KRAS 突变或 NRAS 突变患者不应使用西妥昔单抗或帕尼单抗。

HER2扩增

在 2% 至 6% 的晚期或转移性结直肠癌患者中发现 HER2 扩增或过度表达。

帕妥珠单抗和曲妥珠单抗结合不同的 HER2 结构域，对肿瘤细胞产生协同抑制作用。

这是第一项探索帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗治疗 HER2 扩增转移性结直肠癌（无论 KRAS 突变状态如何）患者疗效的临床研究。本研究表明，HER2双靶向治疗——帕妥珠单抗+曲妥珠单抗耐受性良好，或可作为HER2扩增转移性结直肠癌患者的治疗选择。早期基因检测以确定 HER2 突变并考虑早期使用 HER2 靶向治疗可能会使患者受益。

NTRK基因融合突变

NTRK 融合发生在大约 1-5% 的结肠癌患者中，建议进行 NGS 检测。

2020年1月23日至1月25日，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）专门分析了携带NTRK融合蛋白的胃肠道肿瘤患者的临床药效。

检测结果显示，消化道肿瘤亚组总体缓解率为43%，结肠癌患者总体缓解率为50%。响应的持续时间差异很大，从3.5个月到超过14.7个月不等。

中位随访19个月后，中位总生存时间长达33.4个月，近三年。一年总生存率 (OS) 为 69%。在数据截断时，4名结肠癌患者和1名胰腺癌患者还活着，他们的病情没有恶化。并且拉罗替尼的安全性和耐受性良好。大多数不良反应为 1 级或 2 级。

一位患有转移性结直肠癌 (CRC) 的 75 岁女性非常幸运：

原发性结肠肿瘤。

腹膜癌。

肝转移。

口服/m 2 每周一次，连续 4 天（即 4 天/3 天休息），连续三周每 28 天一次。经过八周的治疗，病变明显减少。

结直肠癌免疫治疗选择和新突破

预后顺序：MSI-H和BRAF野生型>MSI-H和BRAF突变型>MSS和BRAF野生型>MSS和BRAF突变型。

1、MSI-H / dMMR 转移性结直肠癌

高微卫星不稳定性（MSI-H）是一个良好的预后因素，MSI-H结直肠癌的BRAF突变率约为50%。

免疫检查点抑制剂是 MSI-H 的有效治疗方法。目前可应用于MSI-H mCRC患者的免疫检查点抑制剂包括、和。

/ 该组合在一线治疗中表现出很强的活性

() 和 () 的一线组合在转移性结直肠癌 (mCRC) 患者中显示出强大而持久的临床益处，其肿瘤为微卫星不稳定性高 (MSI-H)/错配修复缺陷 (dMMR) -a FACP MD -Lenz 说那些预后不良的人。

在 II 期 -142 试验中，研究人员检查了低剂量作为 MSI-H/dMMR mCRC 患者（n = 45)）一线治疗的安全性和有效性。此前在 2018 年 ESMO 会议上的结果提交的报告显示，45名患者的总体缓解率（ORR）为60%，疾病控制率为84%。在2019年ASCO年会上，该试验的临床更新公布。中位随访时间为19.9个月，研究者评估的ORR与联合用药的比值增加到64%，84%的患者疾病控制≥12周。

2、MSS 结直肠癌

MSS结直肠癌新突破：()+

对于微卫星稳定（MSS）患者，约有53名患者接受了[联合治疗]，达到了40%的高缓解率，这在这部分难治性患者中是闻所未闻的。

正在进行的数据显示，抗 VEGF 疗法可能与 PD-1 阻断剂具有协同作用。现在，这是MSS人群中的第一次。通过结合这两种治疗策略，他们看到了非常令人印象深刻的结果。因此，通过将抗 VEGF 策略与免疫检查点抑制相结合，MSS 患者将获得更大的生存获益。

文章结论

进入靶向治疗时代，每一位结直肠癌患者都应通过MSI检测、RAS和BRAF突变分析，并尝试进行HER2扩增、NTRK等基因检测，基因检测（NGS）将被纳入大范围。大多数患者的初步检查标准。现在国内患者可以通过全球肿瘤学家网络进行检测。

我们正生活在结直肠癌治疗的分子革命中。我们已经了解了很多关于结肠癌的分子遗传学以及如何将其转化为临床治疗决策的知识。未来还会有更多。关于结直肠癌的研究进展和用药方案，只有国内外肿瘤专家具有丰富的临床经验。结直肠癌患者可通过全球肿瘤专家网络申请专家咨询，获取诊疗方案。

参考资料：