贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌的临床研究及应用效果分析

.18.23.：结直肠癌是胃肠道恶性肿瘤，发病率高。初期症状不明显。当病情被确诊时，已经发展为转移性大肠癌或晚期大肠癌很容易错过最佳治疗期。因此，早期筛查、早期诊断、早期治疗对于结直肠癌的临床治疗具有重要的现实意义。肿瘤的标志之一是大量新血管的形成。新生血管可以为肿瘤细胞提供营养，促进代谢废物的排泄，同时是肿瘤转移的主要途径[1-2]。血管内皮生长因子（VEGF）可与相关受体结合，特异性作用于血管内皮细胞。它是诱导血管生成的关键生长因子。VEGF在肿瘤组织中高表达，与肿瘤侵袭、发展和转移密切相关。因此，下调VEGF的表达有助于达到抑制肿瘤生长的目的。贝伐珠单抗是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一种用于治疗晚期结直肠癌的抗血管生成药物，也是治疗晚期结直肠癌的主要药物之一[3-4] . 贝伐单抗可与VEGF结合，抑制血管内皮细胞和新生血管的形成，从而延缓肿瘤的发展。目前，贝伐单抗已获批用于治疗乳腺癌、晚期结直肠癌、肾癌和非小细胞肺癌。可与化疗药物联合使用，以改善患者的预后[5-6]。

1 贝伐珠单抗联合化疗的临床研究1.1 单纯化疗与贝伐珠单抗联合化疗的疗效比较关于贝伐珠单抗联合化疗在晚期结直肠癌一线治疗中的临床应用效果，已被证实临床研究资料[7]。在贝伐单抗的首个III期临床试验中，晚期结直肠癌患者采用氟尿嘧啶/伊立替康/亚叶酸()方案联合贝伐单抗治疗和单药治疗。主要终点是总生存时间，结果显示方案联合贝伐珠单抗治疗有利于延长#通讯作者()，邮箱：患者的总生存时间[8]。研究还发现，化疗联合贝伐珠单抗治疗有利于减缓疾病进展，降低死亡风险，有效延长结直肠癌患者的总生存期。深入研究发现，患者的总生存期和无进展生存期的获益不受BRAF基因突变的干扰[9]。美国FDA批准贝伐单抗用于晚期结直肠癌的一线治疗，使贝伐单抗成为第一个在美国获批上市的抗肿瘤血管生成药物，其在中国上市的批准是基于一项相关研究。研究发现，贝伐珠单抗联合mIFL联合mIFL单独治疗的患者无进展生存时间为8.3、4.2个月（P﹤<

在一项基于奥沙利铂、bFOL以及贝伐珠单抗治疗和单独化疗的每种组合的化疗研究中，结果显示，三种单独化疗的有效率分别为41%、20%和27%。，而与贝伐单抗联合应用的有效率分别提高了52%、39%和46%；单独接受化疗的患者中位总生存时间增加19.2、17.9、17.2个月，显着延长至26.1、20.4、24.6 此外，接受贝伐珠单抗联合治疗的患者总生存时间达到23.7个月，其中显着长于单独接受化疗的患者 18.2 个月 [11]。这为采用贝伐单抗和奥沙利铂为基础的化疗一线治疗晚期结直肠癌奠定了基础。晚期结直肠癌患者的预后不佳。过去，化疗和放疗是这类患者的重要治疗手段。但需要注意的是，并非所有文献报道都反映贝伐单抗联合化疗的效果优于单独化疗[12]。整个.18No.23球多中心研究分析了在奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸()或卡培他滨+奥沙利铂()的治疗方案基础上联合贝伐珠单抗的结果显示，虽然无进展生存期联合贝伐单抗组的患者时间更长，

此外，在希腊单中心研究中，作为化疗策略的单纯化疗组和联合贝伐珠单抗组患者的总生存期分别为25个月和22个月[14]。另一方面，在基础上联合使用贝伐珠单抗或可以达到提高无进展生存期的目标，但在总生存期（OS）方面，联合贝伐珠单抗组的患者并未获益。因此，有必要根据患者的实际情况进行综合分析，制定更合适的治疗方案，延长患者的生存期。1.2 贝伐单抗联合不同治疗的疗效比较。贝伐单抗联合双药化疗是晚期结直肠癌的一线标准治疗方法之一。意大利的一项多中心 III 期随机对照试验招募了 508 名晚期结直肠癌患者，并将其分为组或贝伐单抗 + 组。12个疗程后，采用贝伐单抗联合氟尿嘧啶维持治疗直至肿瘤进展。结果显示，本组和贝伐珠单抗联合组患者的中位无进展生存期分别为9.7个月和12.1个月，客观缓解率分别为53%。和65%，但没有增加治疗后转移的根治性切除率（R0））。同时，它显示出 OS 率的增加，但差异无统计学意义。在不良反应方面，联合贝伐珠单抗组的患者发生3～4级不良反应的风险明显较高。贝伐珠单抗联合治疗可应用于部分患者，但目前还不是转移性结直肠癌(mCRC)的标准一线治疗[15-16]。

等。[17] 分析了该方案与贝伐单抗或帕尼单抗联合使用的效果。在 II 期研究中，KRAS 外显子 2 野生型 mCRC 患者以 1:1 的比例与 联合用于单克隆抗体或与贝伐单抗联合的一线治疗，主要终点是无进展生存（-，PFS），次要终点是 OS。结果显示，两组患者的PFS差异无统计学意义，但帕尼单抗组在OS方面获益明显。卡培他滨是一种使用率较高的化疗药物。它属于一类5-氟尿嘧啶前药。具有不良反应小、给药途径方便等优点。因此，在临床上得到广泛应用。该药口服可直接通过肠道吸收，然后被激活转化为5-氟尿嘧啶，同时可使大肠癌细胞发生凋亡。卡培他滨吃药时间长。一般2周后停药1周，3周为一个疗程。部分患者口服卡培他滨可引起恶心呕吐、手足综合征、心脏负担加重、口腔粘膜炎等严重不良反应，影响化疗效果和生活质量。雷替曲塞也是一种备受关注的新型化疗药物。与5-氟尿嘧啶相比，雷替曲塞是一种特异性胸苷酸合成酶抑制剂，被肿瘤细胞摄取后代谢为聚谷蛋白。

雷替曲塞可在细胞内停留较长时间，半衰期约为 198 小时。董明军等。[19] 将58例老年晚期结直肠癌患者随机分为贝伐珠单抗联合雷替曲塞治疗组和贝伐珠单抗联合卡培他滨治疗组。结果显示，两种治疗的疾病控制率（DCR）和肿瘤进展时间（TTP）相似。其中，贝伐珠单抗联合雷替曲塞组恶心呕吐、手足综合征发生率低于贝伐珠单抗联合卡培他滨组蛋白尿、贫血等不良反应发生率差异无统计学意义、高血压、腹泻、血小板减少、转氨酶升高、中性粒细胞减少、两组口腔黏膜炎。第一次进展后，需要贝伐单抗治疗，直到第二次进展；随访2年后，发现维持治疗显示出明显的生存优势。亚组分析发现，在某些特定的患者亚组中（如原发切除和转移复发同时存在的患者），维持治疗对提高患者的总体生存率有一定的益处[20]。

一项 III 期非劣效性临床试验探讨了一线使用贝伐单抗联合治疗的效果，并分析了贝伐单抗单药在维持治疗中能否获得与贝伐单抗联合化疗相似的疗效，结果显示，对于未6个周期的贝伐珠单抗联合治疗后的进展，接受贝伐珠单抗单药维持治疗和贝伐珠单抗联合方案维持治疗的患者的无进展生存期和总生存期相当，提示在mCRC患者的一线治疗中，贝伐单抗联合诱导治疗的临床效果并不比卡培他滨联合贝伐克的临床效果差。利珠单抗维持治疗，不良反应有所减少，其具体的维修价值还有待进一步探讨。一项随机、对照 III 期试验评估了含有贝伐单抗的一线维持治疗的临床意义。与本组相比，厄洛替尼联合贝伐单抗治疗组PFS明显延长[21]，提示含贝伐单抗联合厄洛替尼的方案也可作为维持治疗的选择，实际应用价值仍有待进一步证实通过临床研究。2 贝伐珠单抗治疗结直肠癌的不良反应2.1 高血压 在贝伐珠单抗的临床诊治中，高血压是常见的不良反应，3级以上高血压的发生率为5%～18% [22]。此外，

贝伐珠单抗引起的高血压可能与患者的年龄有关，即患病率会随着年龄的增长而增加[23]。但VEGF可以促进内皮细胞产生一氧化氮和前列环素，起到舒缓血管进而维持血压的作用。抑制VEGF可引起高血压。现阶段，贝伐单抗诱发高血压的确切机制尚不清楚，需要进一步研究。一般对于贝伐单抗引起的高血压，可根据患者的实际情况采取针对性的改善措施。例如，可适量服用阿替洛尔、卡托普利等降压药控制高血压。如果患者服用降压药后没有明显效果或出现其他更严重的症状，应立即停止贝伐珠单抗治疗，有高血压病史的患者应严格遵照医嘱，用药前及时测量血压 监测，如果血压一直保持稳定状态，则可以使用药物进行治疗。有序推进。2.2 蛋白尿 蛋白尿是贝伐单抗治疗的常见副作用。有高血压病史的患者出现蛋白尿的风险较高。发病机制可能是贝伐珠单抗会导致肾小球细胞增殖减少，肾小球滤液蛋白浓度和通透性增加，进而导致肾小管功能障碍，促进蛋白尿的发生[24]。肾脏是人体的重要器官。血药浓度的调节以及药物和代谢物的排出，都需要通过肾脏。因此，在贝伐单抗治疗前必须监测患者的肾功能，以避免不必要的风险。

2.3 血栓 因为贝伐单抗是单克隆抗体，所以可以抑制血管形成的起始。因此，它可以显着增加患心绞痛、脑血管疾病、心肌梗塞等危险疾病的风险。癌症患者死亡的重要因素。其发病机制分析可能是贝伐珠单抗促进血管内皮细胞凋亡，同时阻止内皮细胞再生，对血管完整性造成严重损害，进而导致血管内皮下促凝磷脂暴露，并相互作用。与许多类型的细胞。因素累积，导致血栓形成[25]。另一方面，贝伐珠单抗还可促使肿瘤组织产生大量炎性细胞因子和促凝物质，引起血管损伤和原位血栓形成[26]。血栓形成包括静脉血栓形成和动脉血栓形成。对于V级及以上静脉血栓栓塞或动脉血栓栓塞的患者，需迅速停药，根据实际情况换用伊立替康+西妥昔单抗等药物。此外，在临床实践中，贝伐珠单抗联合化疗引起的不良反应还包括皮疹、肝肾损害、下颌骨坏死等，但不会严重影响临床进程，患者耐受良好。贝伐珠单抗治疗引起的严重不良反应发生率相对较低，但对部分患者而言，动脉血栓等不良反应可能是致命的，必须高度关注。同时，需要严格的临床使用。,认真全面开展评估，准确预测其抗肿瘤作用及可能出现的不良反应，及时完善监测和预防工作，最大限度地预防不良反应，推动贝伐单抗在肿瘤治疗中更加有效，为患者提供良好的生存效益。

3 总结与展望 大肠癌是消化道恶性肿瘤，发病率高。但早期结直肠癌的临床疗效较为理想，但晚期患者难以取得良好的治疗效果，尤其是老年人群，治愈率较低，死亡率较高。目前，化疗和化疗联合靶向治疗是此类患者的重要治疗方法。晚期结直肠癌的治疗是贝伐单抗的一个重要应用领域。对于大多数患者来说，争取时间和维持生活质量很重要，这也体现了贝伐单抗的优势。与单纯化疗相比，一线方案联合贝伐珠单抗通常可延长患者的总生存期。然而，尚未证实贝伐单抗在结直肠癌的辅助治疗中能改善预后。未来的临床研究仍需从不同层面阐明和分析每种靶向治疗药物的临床疗效。参考文献 [1] 罗文杰，刘明华，罗晓丽，等．贝伐珠单抗注射液治疗晚期结肠癌的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2018,34(12):1407-1409