Cabozantinib联合atilizumab治疗肾细胞癌临床活性显著？

透明细胞型（cc）肾细胞癌在肾细胞癌（RCC）中占比约75%。近年来，新型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、免疫检查点抑制剂（ICI）以及TKI-ICI联合治疗的获批，促使晚期ccRCC的治疗不断发展，与舒尼替尼标准治疗相比显示更好的缓解和生存期改善的。卡博替尼(Cabozantinib)是一种多靶点TKI,可抑制参与肿瘤细胞生长、血管生成、转移和免疫细胞功能的受体酪氨酸激酶，包括VEGFR、MET和TAM激酶家族（TYRO3、AXL和MER），其在随机CABOSUN（Ⅱ期）和METEOR（Ⅲ期）研究中与一线和二线标准治疗相比的可改善临床结局，所以批准作为晚期RCC患者的单药治疗。卡博替尼可能会促进免疫许可环境，增强对ICI的应答。在临床前模型中，其与ICI协同抑制肿瘤生长并减轻免疫抑制；在临床研究中，其增加了肿瘤浸润细胞毒性T细胞的数量并减少了免疫抑制细胞。这些研究提供了卡博替尼联合免疫治疗的依据。

　　COSMIC-021是一项多中心、开放性、Ⅰb期研究，以剂量递增阶段开始，随后为肿瘤特异性扩展队列阶段。剂量递增阶段入组了12例晚期RCC患者。扩展阶段入组了一系列晚期实体瘤（12种不同的肿瘤类型）患者，包括ccRCC和nccRCC.

　　在剂量递增阶段，探索了卡博替尼40mg和60mg每日一次（口服）分别联合阿替利珠单抗（1200mg,每3周一次，静脉给药）的给药方案。根据临床活性和耐受性，扩展队列的推荐剂量为卡博替尼40mg；在扩展队列（N=30）中评估起始剂量为40mg后，允许在40mg或60mg起始剂量队列中入组额外的患者。根据研究监督委员会的建议，在ccRCC中对卡博替尼两种剂量进行评价，以探索较高剂量下在ccRCC中的疗效和安全性，而在nccRCC中仅评价了40mg剂量。根据治疗4周后的耐受性，研究者可酌情将接受40mg的患者剂量递增至60mg.

　　卡博替尼和阿替利珠单抗在同一天开始给药。患者接受研究治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。由研究者决策，是否在进展后继续治疗。为了管理不良事件（AE），允许卡博替尼和阿替利珠单抗给药中断或延迟；仅允许卡博替尼剂量减少（每日60mg降至40mg、每日40降至20mg、每日20mg降至隔日20mg）。患者可以停用一种研究药物并继续使用另一种药物。

　　主要终点是根据RECISTv1.1确定的ORR,定义为确认完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者比例。次要终点是安全性，通过AE的发生率和严重程度评价，包括潜在的特别关注的免疫相关不良事件（AESI）。关键探索性终点包括缓解持续时间（DOR）和根据RECISTv1.1评估的PFS.

　　40mgccRCC组的中位随访时间较长，为25.8个月（范围：20-33个月），60mgccRCC组为15.3个月（范围：10-32个月），nccRCC队列为13.3个月（范围：8-35个月）。在数据截止时，ccRCC队列中46%的患者和nccRCC队列中50%的患者仍在接受治疗。研究中止的最常见原因是疾病进展（ccRCC队列中为26%，nccRCC队列中为31%）。

　　在ccRCC队列中40mg组的ORR为53%（80%CI,41-65），60mg组的ORR为58%（80%CI,46-70），分别有3%和11%达到CR.疾病控制率（最佳缓解为至少疾病稳定）分别为94%和92%。PD-L1阴性和PD-L1阳性患者均出现复发。40mg组和60mg组的中位至缓解时间分别为1.4个月（范围：1-19个月）和1.5个月（范围：1-7个月）；中位DOR无法估计。40mg组中4例患者的剂量递增至60mg,对最佳总体缓解无后续影响（疾病进展后3例剂量递增）。有利风险的患者ORR为62%（13/21），的中等或低风险患者ORR为53%（26/49）。中位PFS为19.5个月（95%CI,11.0-NE），安慰剂组为15.1个月（95%CI,8.2-22.3），1年时PFS率分别为67%和58%。

　　在nccRCC队列中，ORR为31%（80%CI,20-44），均为PR.疾病控制率为94%。在nccRCC亚型中观察到缓解，与PD-L1状态无关。乳头状RCC患者的ORR最高，为47%（7/15）。嫌色细胞组织学患者的ORR为11%（1/9），其他组织学亚型为25%（2/8）。有利风险患者的ORR为42%（5/12），中等或低风险险患者的ORR为25%（5/20）用于。中位至缓解时间为2.7个月，中位DOR为8.3个月（95%CI,2.4-NE）。在数据截止时，4例患者的缓解仍在持续。中位PFS为9.5个月（95%CI,6.4-18.3），1年PFS率为39%。

　　总体而言，86%的患者发生了任何级别和任何因果关系的阿替利珠单抗AESI,30%发生了3级或4级事件。各队列的发生率基本一致，无5级事件。在这项Ⅰb期研究中，卡博替尼联合阿替利珠单抗在晚期RCC患者中表现出令人鼓舞的临床活性。无论组织学如何，均观察到稳健的临床活性。对于ccRCC队列，总体ORR为56%，40mg组的CR率为3%，60mg组为11%；有利风险患者的ORR为62%，中等或低风险患者的ORR为53%。在nccRCC队列中，不同亚型均观察到缓解，总体ORR为31%，乳头状组织学患者为47%。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：卡博替尼/卡布替尼(CABOZANTINIB)是一种“万能”靶向药？

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