色瑞替尼和塞瑞替尼，吉非替尼抗药性

用克唑替尼（第一代ALK抑制剂）治疗后，大多数肿瘤由于该酶的关键“关守”残基的突变而产生耐药性。这种情况导致了开发新的第二代ALK抑制剂（例如色瑞替尼）以克服对克挫替尼的耐药性。

　　色瑞替尼在其抗ALK的体外效能比克唑替尼高20倍。色瑞替尼以比克唑替尼更低的剂量导致ALK磷酸化以及下游PI3K–AKT,MEK–ERK和mTOR信号通路的抑制。尽管色瑞替尼对两种ALK重排的肺癌细胞有效，但对由KRAS,EGFR,PI3K或HER2驱动的NSCLC无效。此外，色瑞替尼表现出比克唑替尼更持久的抗肿瘤活性。与克唑替尼不同，色瑞替尼不抑制MET的活性，后者是一种酪氨酸激酶，可在NSCLC中过度表达，扩增或突变，从而导致细胞进程和存活。但是，色瑞替尼确实抑制胰岛素样生长因子1受体（IGFIR），胰岛素受体（InsR）和ROS1.色瑞替尼可以克服这几种ALK耐药性突变（例如L1196M,G1269A, I1171T和S1206Y.但是，它不能克服ALK抗性突变G1202R和F1174C.

　　吸收性：口服色瑞替尼后，约4至6小时后达到峰值浓度；

　　半衰期：终端的半衰期为41小时；

　　食物互动：避免使用柚子产品。葡萄柚会抑制ceritinib的CYP3A代谢，这可能会增加其血清浓度。避免圣约翰草。这种草药诱导色瑞替尼的CYP3A代谢，并可能降低其血清浓度。食物会增加色瑞替尼的生物利用度。禁食会增加胃肠道不良反应（如恶心，呕吐和腹痛）的风险。

　　风险：大多数患者（74％）需要减少或中断至少一种剂量，主要是因为胃肠道不良反应或肝毒性。但是，由于不良反应而终止治疗是可以接受的（10％），这表明可以通过调整剂量/中断治疗和支持治疗合理地控制与色瑞替尼相关的毒性。在开始进行脑转移研究的124位患者中，色瑞替尼的ORR为54.0％的脑转移患者中观察到肿瘤缩小。10％的患者因不良事件而终止治疗，而59％的患者至少需要减低一种剂量。在一半以上的患者中，最常见的不良事件是腹泻，恶心，呕吐，腹痛和疲劳在对克唑替尼产生抗药性的同一名患者中，ALK的主要机制包括在EML4-ALK融合基因的激酶结构域内的第二个突变和C1156Y 。L1196M是一个关守突变，会干扰克唑替尼的结合。在临床环境或诱变筛选中还发现了ALK基因中的其他抗性突变，包括L1152R,1151Tins,G1202R,S1206Y,F1174C,D1203N,G1269A和L1196M.据报道，对克唑替尼具有耐药性的NSCLC患者表现出新发作的ALK拷贝数增加，这可能与耐药性突变结合出现。　如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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