达拉非尼他芬那联合曲美替尼能否提高黑色素瘤的安全性？

COMBI-AD证实了达拉菲尼联合曲美替尼辅助治疗完全切除的Ⅲ期BRAF V600E/K突变黑色素瘤患者的长生存获益；然而，9%的患者因发热而永久停药。COMBI-APlus评估了一种调整的发热管理办法是否能减少高级别发热和改善发热相关的不良结局。COMBI-APlus是一项开放标签的Ⅲb期研究，对高危的完全切除Ⅲ期BRAF V600E/K突变黑色素瘤患者进行为期12个月的达拉菲尼联合曲美替尼辅助治疗，评估这种调整的发热管理办法。当出现发热（体温≥38℃）或因疑似反复发热而出现发热综合征时中断双药。一旦患者症状消失≥24小时后，以相同剂量重新开始治疗。主要终点是包含3/4级发热率、因发热住院率或因发热永久性停药率与COMBI-AD历史数据对照的综合发热率（20.0%；95%可信区间[CI]，16.3%-24.1%）。

　　在数据截止时（2020年10月5日），COMBI-APlus达到了其主要终点，即综合发热率显着改善（8.0%[95%CI，5.9%-10.6%]），3/4级发热率为3.8%，因发热住院率为4.3%，因发热而停药为2.4%。估测12个月无复发生存率为91.8%（95%CI，89.0%-93.9%）。最常见的不良事件与COMBI-AD一致，14.7%的患者因不良事件而永久停药。调整的发热管理方法可以降低严重发热的后果，使患者能够在家中管理发热，并帮助患者继续治疗。

　　达拉菲尼联合曲美替尼（Dab+Tram）已经获批用于完全切除的Ⅲ期BRAFV600突变黑色素瘤患者辅助治疗以及晚期或转移性BRAFV600突变黑色素瘤患者的一线治疗，显着改善BRAF突变黑色素瘤患者的临床预后。然而，不论是临床研究还是临床实践中，发热是Dab+Tram双靶治疗最常出现的不良反应。另外，既往认为达拉菲尼是导致发热的主要因素，因此会选择在体温达到38.5℃-40℃时先停达拉菲尼，＞40℃时才同时停用双药，这种发热管理流程不仅复杂，并且从COMBI-d研究看到，Dab+Tram双靶治疗的发热率要高于达拉菲尼单药（51% vs 28%），说明曲美替尼也会导致发热。

　　而COMBI-APlus研究则重新调整了发热管理办法，只要患者体温≥38℃或因疑似反复发热而出现发热综合征（寒战、僵直、盗汗或流感样症状）时就立即停用双药，直到发热控制≥24小时后，再同等剂量启用Dab+Tram双靶治疗，不仅管理发热流程更简单，并且对比COMBI-AD研究，综合发热率（包括3/4级发热率、发热所致住院率或永久性停药比率）也显着改善（20% vs 8%），达到了COMBI-APlus研究的主要研究终点，此外，12个月的RFS率也较COMBI-AD研究略有改善（91.8% vs 88%），但最终生存数据和患者生活质量数据还有待长期随访结果的证实。除此之外，在去年ASCO年会也同样报道了类似本研究的发热管理办法，在COMBI-i研究的对照组（安慰剂加达拉菲尼联合曲美替尼组）的综合发热率也较COMBI-d/v研究更低，说明新的发热管理办法也同样适用于晚期/转移性黑色素瘤患者。在COVID-19流行的当下，新的发热管理办法降低因发热导致的住院率也有重要意义。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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