免疫+抗血管生成+化疗新模式为晚期非鳞一线治疗提供新选择

2020 年 4 月 27 日，美国癌症研究协会 (AACR) 在其在线年会上报告了该研究的最新数据。结果显示，该研究是第一个也是唯一一个证明免疫疗法联合抗血管生成药物和化疗在转移性非鳞状细胞的一线治疗中，PFS和OS均在III期获得显着获益的研究临床研究取得积极成果。

1、“免疫+抗血管生成+化疗”新模式为晚期非鳞癌一线治疗提供新选择

众所周知，化疗是晚期非鳞癌的常规治疗方法。化疗可以减轻肿瘤负荷，引起肿瘤细胞凋亡，也可以改善机体的免疫微环境。同样，抗血管生成和免疫治疗也作用于肿瘤微环境，理论上三者具有协同作用。

该研究是“免疫+抗血管生成+化疗”的药物模型。在晚期非鳞状研究的一线治疗中，PFS和OS均具有显着获益，体现了三者的协同效应。在亚组分析中，（T药）联合贝伐珠单抗和紫杉醇卡铂方案（ABCP组）用于治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR敏感突变患者，具有明显的OS获益。有利。对于肝转移患者，ABCP方案也有明显的OS获益。无论患者体内 PD-L1 的表达状态如何，OS 都有不同程度的改善。我们有理由相信，ABCP计划将为一线非鳞状患者提供新的治疗选择！

2、研究设计

研究目的：

该研究是一项多中心、开放标签、随机对照的III期临床试验，旨在评估T药+卡铂+紫杉醇联合或不联合贝伐单抗在IV期非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗中的应用。细胞肺癌 () 疗效和安全性。

入组患者：

共1202例患者按1:1:1的比例随机分为T药+卡铂+紫杉醇组（A组）、T药+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇组（B组）和贝伐珠单抗+单克隆抗体+卡铂+紫杉醇（C组，对照组）。

治疗方案：

每组患者接受4-6个周期的研究方案治疗，随后分别给予T药（A组）、T药+贝伐珠单抗（B组）和贝伐珠单抗（C组）维持治疗（图片1）。

药物输注顺序：

（1）A 组：药物 T-紫杉醇-卡铂

（2）B 组：药物 T-贝伐单抗-紫杉醇-卡铂

（3） C 组：贝伐单抗-紫杉醇-卡铂

主要研究终点：

意向治疗野生型患者群体 (ITT-WT) 和 Teff 高 WT 患者的无进展生存期 (PFS)，以及 ITT-WT 群体的 OS。

AACR年会更新了截至2019年9月13日ABCP组和ACP组对比BCP组的OS分析结果，分析了EGFR突变、肝转移、PD-L1表达各亚组的OS。

图 1 研究设计

3、研究结果及数据解读

（1）ABCP组使ITT-WT人群OS获益更明显

该研究公布的数据已经证实，ABCP计划可以显着提高临床获益。AACR会议的更新数据进一步证明了ABCP组的显着临床获益（图2）.更新的ITT-WT人群OS数据显示ABCP组与BCP组的中位OS为19.5 个月 vs 14.7 个月（HR=0.80）。另一方面，ITT-WT 人群中 ACP 组的中位 OS 也更长比 BCP 组低 4.3 个月（19.0 个月 vs 14.7 个月，HR=0.84），不幸的是，没有取得了统计学上的获益。就中位 PFS 而言，ABCP 组的 PFS 显着长于 BCP 组，分别为 8.3 个月 vs 6.

图2 ITT-WT人群ABCP和ACP与BCP比较的OS分析

数据解读：

从更新的数据来看，ABCP组和ACP组的中位OS均超过19个月，显示了T药的有效性。在ACP组与BCP组的比较中，多达46.4%的BCP组患者在后续治疗中接受了至少一种免疫治疗，对延长OS有一定效果。也就是说，如果BCP组在治疗进展后不再交叉接受免疫治疗，患者的生存期就会变差，免疫治疗的效果会更加突出。ABCP组与BCP组的比较充分证明了抗血管生成联合免疫治疗的显着疗效。总而言之，对于晚期非临床患者，“新模式”的疗效

（2）ABCP 方案对EGFR突变患者有明显的OS获益

在EGFR突变人群的亚组分析中，共有124名靶向治疗失败的非鳞状患者入组。与BCP组相比，ABCP组的中位OS增加了11.3个月（29.4 vs 18.1个月，HR=0.6）. ABCP 组的生存曲线在治疗开始时与 BCP 组分开，表明有明显的获益趋势。这个数据结果甚至优于总体人群。遗憾的是，参与人数较少研究会在一定程度上影响统计学意义（ABCP组26例，BCP组32例），但ACP组与BCP组相比没有OS获益。（图片3）.

图3 EGFR突变患者和肝转移患者OS分析

数据解读：

目前EGFR突变患者的一线治疗是EGFR TKI，但患者容易出现耐药性，后续治疗选择非常有限。共识表明，EGFR 突变患者通常对免疫治疗反应不佳。该研究是目前唯一在联合免疫治疗中受益于 EGFR 突变患者 OS 的 III 期临床试验。该亚组数据将为EGFR-TKI治疗失败患者的后续治疗提供新的治疗选择。

（3）ABCP方案对肝转移亚组患者有明显OS获益

在肝转移亚组中，ABCP组的OS比BCP组长4.1个月，分别为13.2个月 vs 9.1个月（HR=< @0.67）。治疗初期，两种方案的OS曲线明显分开，显示ABCP组获益明显。但ACP组OS无显着差异组和 BCP 组（9.1 个月 vs 7.7 个月，HR=1.01）（图片3）.

数据解读：

肝转移在肺癌中更为常见，表明肿瘤具有侵袭性，预后较差。肝转移患者的死亡风险高于其他转移患者。在过去和研究中，肝转移患者亚组在使用 T 药物联合化疗中没有看到任何显着的生存获益。结合本次亚组分析结果，建议在治疗肝转移患者时，可优先考虑“免疫+抗血管生成+化疗”的新型四药组合。

（4）无论患者的PD-L1表达状态如何，与BCP组相比，ABCP组在OS方面都有不同程度的改善。

在更新的数据中，与BCP组相比，ABCP组在2个不同的PD-L1表达亚组中有不同程度的OS改善：1）TC1/2/3或IC1/2/3（PD-L1≥ 1%) 组为：22.5 个月 vs 16.0 个月 (HR 0.73）; 2）TC0 和 IC0 (PD-L1

图4.根据PD-L1 IHC测试结果分层的OS分析

数据解读：

根据研究数据，无论PD-L1的表达状态如何，ABCP方案都有不同程度的获益。

基于以上研究结果：

● ABCP方案，即T药+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂方案已成为NCCN指南推荐的一线非鳞标准治疗方案，并已在包括在内的十多个国家获批用于一线非鳞治疗。美国；

● 对于PD-L1表达阳性的患者，T药+紫杉醇+卡铂可成为新的一线治疗选择；

● 对于PD-L1 表达阴性的患者，贝伐珠单抗+化疗仍是一线非鳞癌治疗标准。

4.安全分析事件可管控

安全性方面，ABCP治疗方案的毒性事件均在预期范围内，安全性事件可控可控。根据以往的临床经验，多药联合治疗可以放大不良事件的叠加，所以不必过于担心。而且，根据目前的结果，联合抗血管药物或化疗也可能起到一定的“衰减”作用。

5.总结与展望

该研究的研究数据充分肯定了“免疫+抗血管生成+化疗”和“免疫+化疗”新治疗模式的临床应用价值，ABCP也有望成为晚期非鳞癌治疗的主流治疗方法. 目前，针对中国人群的研究正在进行中，旨在探索T药联合贝伐珠单抗和紫杉醇/培美曲塞卡铂方案一线治疗晚期非鳞癌患者的疗效和安全性。

但是，我们也必须看到四药组合的昂贵成本。对于广大患者来说，巨大的经济压力会带来巨大的心理负担，心理层面会出现担心、紧张、焦虑等负面情绪，进一步影响患者的生活质量和健康预后。我们期待各方共同努力，切实减轻癌症患者的药费负担，让更多的患者得到适当的治疗，过上有质量有尊严的生活。