莫泊替尼治疗HER2外显子20插入突变型肺腺癌有效吗？

莫博替尼是一种强效酪氨酸激酶抑制剂，旨在靶向表皮生长因子受体(EGFR)和HER2外显子20插入突变，并且已有报道其在EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的活性。为了了解莫博替尼抗HER2突变的活性，我们使用体外和体内临床前模型进行了系统的表征。

　　以HER2外显子20插入突变的Ba/F3细胞株(YVMA、G776>VC、GSP插入)和人H1781细胞株(G776>VC插入)进行体外药物试验。采用含有YVMA和G776>VC插入物的基因工程小鼠模型(GEMMs)、异体移植(Ba/F3-YVMA插入物)和PDX (NSCLC YVMA插入物)进行体内药物试验。基于获得性耐药和应答性肿瘤的RNA-seq数据(YVMA插入)进行基因集富集分析(GSEA)，探索可能参与耐药机制的途径。采用多参数流式细胞术检测免疫微环境变化。

　　在Ba/F3 HER2外显子20插入突变细胞系中，莫博替尼的IC50低于poziotinib，与阿法替尼、来那替尼和吡咯替尼类似或略低，远低于奥希替尼。在所有三种HER2外显子20插入突变中，莫博替尼的IC50(HER2外显子20插入)/ (WT EGFR)IC50率在奥西替尼、波齐替尼、阿法替尼、来那替尼和吡咯替尼中最低，说明莫博替尼在这些模型中表现出最佳的选择性，可能提高临床疗效和安全性。

　　莫博替尼在HER2外显子20YVMA异体移植和PDX模型中表现出较强的抑制活性。在GEMMs中，HER2外显子20G776>VC肺癌对莫博替尼持续的完全缓解，而对最常见插入类型HER2外显子20YVMA驱动的肺癌仅表现出部分和短暂缓解。从GSEA分析中，我们筛选出三条通路，分别是“G2M检查点”、“有丝分裂纺锤体”和“mTORC1 信号通路”。我们测试了三种药物(alisertib, sapanisertib和T-DM1)的联合治疗。莫博替尼联合第二代针对HER2的靶向药物T-DM1具有协同作用，在HER2外显子20YVMA肿瘤中提供长期应答和生存获益。除了肿瘤细胞的自主作用外，持续的肿瘤生长控制还来源于M1巨噬细胞的浸润和CD4+ T细胞的激活。

　　莫博替尼在体外和体内均对HER2外显子20插入突变具有强大的抑制活性。另外重要的一点，该研究为进一步使用莫博替尼单独或联合T-DM1靶向HER2突变型肺癌的临床试验提供了强有力的理论依据。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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